Introducción

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una alteración fisiopatológica que puede presentarse en distintos escenarios clínicos asociados con una variedad de enfermedades, tanto cardiovasculares como respiratorias. La singularidad del paciente con HAP obliga a un enfoque multidisciplinario y la participación de personal experimentado en cada nivel de atención para agilizar la totalidad del proceso de diagnóstico, y el inicio temprano del tratamiento, reduciendo así el alto riesgo de morbimortalidad que conlleva la enfermedad.

La HAP constituye un importante problema sanitario a nivel mundial. La prevalencia actual se estima en un 1% de la población mundial, y debido a su fuerte asociación con enfermedades cardíacas y pulmonares, es mayor aún en individuos mayores de 65 años; siendo la primera causa de HAP la disfunción ventricular izquierda, seguida por la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)1.

DESARROLLO

Definición

La HAP fue definida en el Sexto Simposio Mundial de HAP como un aumento de la presión arterial pulmonar media (PAPm) > 20 mmHg2, basándose en el límite superior normal estudiado en una población sana y en el pronóstico adverso que conlleva el aumento por encima de dicho valor3-5. Cabe destacar que tanto los registros actuales como los tratamientos avalados para estos pacientes se rigen por la definición previamente establecida (PAPm > 25 mmHg), lo que sugiere que la prevalencia real de pacientes con HAP podría estar subestimada.

En cuanto al test de vasorreactividad pulmonar (TVR), su definición no ha experimentado cambios significativos y su propósito, en HAP, continúa siendo identificar los pacientes vaso-respondedores agudos que podrían ser candidatos para el tratamiento con altas dosis de bloqueantes cálcicos (BC). Solo se recomienda en pacientes con HAP idiopática (HAPI), hereditaria o asociada a drogas. Aproximadamente entre un 7 y 12% de los TVR son positivos; y de estos, cerca de un 5 al 7% permanecen en CF I-II al año de seguimiento, considerándolos como pacientes respondedores a largo plazo6. El óxido nítrico inhalado o el iloprost7,8 son los fármacos de primera elección para pruebas de vasorreactividad.

Las definiciones de HAP se basan en la evaluación hemodinámica por cateterismo cardíaco derecho (CCD) con el paciente estable, es decir, sin signos de insuficiencia cardíaca (IC), euvolémico, sin broncoespasmo ni reactivaciones de su patología de base. De todos modos, el diagnóstico final debe reflejar el contexto clínico y considerar todos los estudios realizados.

La HAP conlleva un pronóstico desafiante, ya que se caracteriza por una remodelación vascular pulmonar progresiva que, en caso de no ser diagnosticada de manera precoz, conduce a insuficiencia ventricular derecha y, en última instancia, a la muerte9-11.

Diagnóstico

El diagnóstico de HAP representa un reto para el médico clínico debido a que los síntomas que frecuentemente el paciente relata, como disnea o astenia, son compartidos con otras patologías. En etapas tempranas de la enfermedad, estos síntomas suelen ser subestimados, así como muchos de los estudios complementarios que no arrojan datos positivos hasta etapas avanzadas de la enfermedad, y es común que el diagnóstico se retrase en promedio 2 a 3 años desde el inicio de los síntomas12. En este escenario de una enfermedad poco frecuente, de difícil diagnóstico y pronóstico sombrío, debemos enfocarnos en tres puntos críticos:

• La sospecha clínica: es fundamental considerar a pacientes que presenten disnea, astenia, cianosis y signos de IC derecha.

• La detección: los métodos complementarios básicos no invasivos, fundamentalmente el ecocardiograma transtorácico (ET), ayudarán a determinar el grado de probabilidad de que un paciente presente HAP.

• La confirmación: se debe referir al paciente a un centro especializado, donde se realice una confirmación del diagnóstico de HAP mediante estudios hemodinámicos, junto con la identificación de la causa subyacente.

Durante la última guía europea presentada en 2022, se enfatizó en el riesgo clínico y el grave pronóstico que conlleva la HAP. En contraste con el simposio de Niza de 2018 y las guías europeas de 2015, se destacó que, en casos de paciente con HAP grave, severa falla cardíaca o cuando la presencia de hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) sea muy probable, el paciente puede ser rápidamente derivado basándose únicamente en la sospecha clínica13-15.

Respetando el algoritmo diagnóstico (Figura 1), en primera instancia, se debe descartar la cardiopatía izquierda y/o la enfermedad pulmonar como etiologías principales de HP, seguido de la realización de una gammagrafía de ventilación / perfusión pulmonar, ya que es el método más sensible y específico16 al momento de descartar tromboembolismo pulmonar (TEP), a diferencia de la angiotomografía pulmonar multicorte, que no puede descartar afección de vasos de pequeño calibre.

Con base en los resultados obtenidos, se puede determinar una alta probabilidad de padecer HAP por los valores del ET, como el hallazgo del aumento de la velocidad de regurgitación tricuspídea (VRT) >3,4 m/s o VRT entre 2,9-3,4 m/s, entre otros. En ausencia de diagnósticos alternativos, basándonos en los síntomas del paciente, el siguiente paso es realizar un CCD en un centro experimentado con una adecuada interpretación clínica posterior, para definir el diagnóstico hemodinámico (Figura 2).

Una mención especial merece el CCD con ejercicio, que consta de un método combinado en auge que podría detectar a aquellos pacientes en etapas iniciales de la enfermedad. Un aumento de la pendiente PAPm/GC (gasto cardíaco) en esfuerzo diagnosticaría potencialmente HAP; mientras que un aumento de la pendiente presión capilar pulmonar (PCP)/GC en esfuerzo contribuiría al diagnóstico de IC con función sistólica preservada (ICFSP)17-20.

Clasificación

La HP entonces se divide clínicamente en cinco grupos (Figura 3):

1. HAP (grupo 1).

2. HAP causada por enfermedad del corazón izquierdo (grupo 2).

3. HAP causada por enfermedades pulmonares y/o hipoxia (grupo 3).

4. HAP por obstrucción de arterias pulmonares (grupo 4).

5. HAP causada por mecanismos poco claros o multifactoriales (grupo 5).

A continuación, se desarrollará cada uno de los grupos con sus características distintivas, destacando previamente algunas consideraciones de las últimas guías europeas con respecto a la clasificación actual:

• Los subgrupos “no respondedores a TVR” y “respondedores a TVR”, en comparación con directrices previas, se han añadido a los pacientes con HAP idiopática (HAPI); llamativamente, no se han incluido a los pacientes con enfermedad hereditaria o asociada a drogas (en quienes también el TVR está indicado).

• Los subgrupos de pacientes con HAP con características de enfermedad pulmonar venooclusiva (EVOP) / hemangiomatosis capilar pulmonar, e HAP persistente del recién nacido se han incluido en el grupo 1, en comparación con las guías europeas 2015 y alineados al 6° Simposio Mundial de HAP.

• El término “respiración alterada del sueño” se sustituye por el término “síndromes de hipoventilación”, identificando así condiciones con mayor riesgo de HAP. La apnea obstructiva del sueño generalmente no es una causa de HAP, pero sí los síndromes de hipoventilación que causan hipercapnia diurna.

• El último aspecto importante es la desaparición del gradiente transdiastólico a la hora diferenciar una HAP poscapilar aislada de una combinada, únicamente teniendo en cuenta que, para que el componente sea mixto, las resistencias vasculares pulmonares (RVP) deben ser mayor a 2 UW.

Grupo I

En la actualidad, se estima una incidencia de HAP cercana a 6 casos/millón y una prevalencia cercana a 48-55 casos/millón en adultos21. Se cree que el grupo etario más afectado son las mujeres jóvenes, fundamentalmente en el subgrupo de HAP hereditaria. Sin embargo, datos recientes americanos y europeos sugieren que la HAP es frecuentemente diagnosticada en pacientes mayores de 65 años, quienes a menudo presentan comorbilidades cardiovasculares y muestra una distribución más igualitaria entre ambos sexos.

En la mayoría de los registros, dentro del grupo I, la HAPI fue el subtipo más común (50-60% de todos los casos), seguido por HAP asociada a enfermedades del tejido conectivo (ETC), luego las cardiopatías congénitas (CC) y, por último, hipertensión portopulmonar22,23.

Los pacientes con HAP hereditaria son portadores, en un 80% de los casos, de alteraciones genéticas transmitidas de manera autosómica dominante con penetrancia incompleta, y son indistinguibles fenotípicamente de los pacientes con HAPI. El gen predominantemente afectado es el BMPR2, en menor medida ATP13A3, AQP1, ABCC8, KCNK3, SMAD9, de los cuales en la actualidad no se encuentran investigaciones en curso24-27.

Según lo propuesto en el 6° Simposio Mundial de HAP, una serie de drogas y toxinas están asociadas de manera definitiva o posible con el desarrollo de HAP (Figura 4), basándose en datos disponibles provenientes de brotes, casos y controles epidemiológicos y/o grandes estudios multicéntricos28.

Dentro de las drogas / toxinas involucradas en el desarrollo de HAP, podríamos estimar que la condición hemodinámica retrógrada al retirar el agente utilizado en la mayoría de los casos, y que el tiempo transcurrido desde la exposición hasta el inicio de la enfermedad es muy variable14, con un promedio de, por ejemplo, 4 meses para el dasatinib, una droga utilizada en la leucemia mieloide crónica y el mieloma múltiple, entre otros, o de 108 meses para la fenfluramina, un antiepiléptico.

Las ETC son la principal causa conocida de HAP en prácticamente todos los registros publicados. Esta condición tiene un pronóstico sombrío, y su detección, diagnóstico y tratamiento deben ser precoces y multidisciplinarios. La incidencia de ETC varía entre el 32% en el registro norteamericano PHAR29, el 27% en el registro norteamericano REVEAL30 y hasta el 15% descrito en el registro español REHAP31, debido a que solo se incluyeron pacientes con HAP del grupo I relacionada a ETC. Dentro de las ETC asociadas a HAP, la más frecuente es la esclerosis sistémica, a la que se dirigen principalmente las estrategias de screening de HAP. Con mucha menor frecuencia, se asocia a enfermedad mixta del tejido conectivo, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, miopatías inflamatorias o al síndrome de Sjögren primario. El eje del manejo del paciente con HAP asociada a ETC es identificar los mecanismos subyacentes a la HAP, ya que pueden ser múltiples y/o estar combinados.

La HAP asociada a CC continúa clasificándose clínicamente en cuatro grupos:

1. Síndrome de Eisenmenger.

2. Pacientes con shunt izquierda-derecha que sea, o no, corregible, lo que justifica la elevación de las presiones pulmonares.

3. Paciente con HAP y un defecto cardíaco congénito coincidente, un grupo similar a la HAPI ya que el defecto no justifica la HAP.

4. HAP posoperatoria.

Aproximadamente entre el 3 y el 7% de los pacientes adultos portadores de CC desarrollan HAP; la incidencia depende de la lesión subyacente, del mecanismo fisiopatológico y de la interacción del ventrículo derecho con la circulación pulmonar32. La prevalencia estimada de HAP en pacientes posterior al cierre de defectos cardíacos simples es del 3%33. Gracias a los avances en cardiología pediátrica, tanto diagnóstica como terapéutica, se espera que el número de pacientes con CC simple disminuya, resultando en una mayoría de adultos con lesiones complejas y/o defectos cerrados que desarrollen HAP en adultez34.

La hipertensión porto-pulmonar (HPoP) representa una severa vasculopatía por presencia de HAP en contexto de hipertensión portal, con o sin enfermedad hepática avanzada, y en ausencia de otras causas de HAP36. Hoy se cree que la HAP se desarrolla en 2-6% de los pacientes con hipertensión portal (HPo) con o sin enfermedad hepática, y en los registros de HAP la HPoP representa entre el 5 y el 15% de los pacientes36-38. Con respecto al proceso diagnóstico, manejo clínico y eventual evaluación pre trasplante hepático se destacan algunas situaciones:

• El síndrome hepatopulmonar (SHP) es una vasculopatía pulmonar asociada a hepatopatías, caracterizada por platipnea, hipoxemia y shunts intrapulmonares. Presenta diferencias en cuanto a los patrones hemodinámicos de los pacientes con hepatopatía crónica. Puede suceder posteriormente o en forma coincidente en pacientes con HPoP39-41.

• Hay que considerar causas no pulmonares de disnea en pacientes con enfermedad hepática y/o HPo, como emaciación muscular, anemia, ascitis, hidrotórax y SHP; así como descartar otras etiologías de HAP y/o de IC derecha, como la sobrecarga de volumen, IC izquierda, enfermedad primaria pulmonar y/o HPTEC42.

• Durante la realización del ET, la inyección de contraste permite evaluar tanto a la HPoP como al SHP. Valores estimados de presión sistólica de arteria pulmonar < 30 mmHg permiten excluir la presencia de HPoP, mientras que >50 mmHg son predictores de HPoP y el CCD es mandatorio43-45.

• Los pacientes con HPoP sometidos a trasplante hepático (TxH), sin tratamiento farmacológico previo, tienen 100% de mortalidad cuando presentan una PAPm >50 mmHg, un 50% cuando la PAPm está entre 35 y 50 mmHg con RVP > 3 UW, y de 0% cuando la PAPm es < 35 mmHg46.

• Los pacientes que presenten una PAPm >50 mmHg presentan contraindicación absoluta para el TxH, mientras que aquellos con una PAPm < 35 mmHg y una buena función sistólica del ventrículo derecho (VD) pueden continuar con el proceso47. Los pacientes que se encuentren en una situación intermedia se beneficiarán del tratamiento específico para mejorar su status hemodinámico y, eventualmente, podrán ser considerados para entrar en lista de TxH48-50.

Con respecto a la HAP asociada al HIV, se acepta una prevalencia aproximada de 0,5% independiente de la carga viral del paciente y del tratamiento antirretroviral50. No se ha aislado genoma viral en la vasculatura de los pacientes con HAP-HIV, e histológicamente presenta los mismos cambios fisiopatológicos que los pacientes con HAPI51. Los mecanismos fisiopatológicos involucrados son52-55:

• Inflamación crónica secundaria al HIV.

• Determinadas proteínas virales (GP 120 / TAT / NEF).

• Factores de riesgo asociados (consumo de cocaína / opiáceos).

• Bases genéticas.

El tratamiento antirretroviral, si bien no puede prevenir el desarrollo de HAP, sí podría ayudar a retrasar y atenuar su aparición en pacientes infectados56. En pacientes con HAP-VIH, se debe considerar la monoterapia inicial, seguida de una combinación secuencial si fuera necesario, teniendo en cuenta las comorbilidades e interacciones farmacológicas13.

La enfermedad venooclusiva pulmonar (EVOP) es una forma poco común de hipertensión arterial pulmonar, cuya incidencia y prevalencia es cercana a 1/1.000.000 de habitantes, y se cree que se presenta en el 10% de los casos de HAPI57. Se caracteriza por una disminución marcada de la capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO), un patrón radiológico típico con engrosamiento de venas y vénulas septales condicionando un llenado normal de aurícula izquierda y valores normales de la presión capilar pulmonar, adenopatías mediastínicas y falta de respuesta o empeoramiento hemodinámico al inicio de terapia específica. Afecta con mayor frecuencia al sexo masculino y presenta un curso más agresivo que la HAPI. Se han descrito múltiples causas relacionadas con su desarrollo, entre otras causas genéticas, habiéndose descrito recientemente la mutación bi-alélica del gen EIF2AK4 como causa de EVOP, que parece estar presente en el 25% de las formas esporádicas y en el 100% de las formas familiares, mostrando un patrón de herencia autosómica recesiva y elevada penetrancia58,59. La derivación precoz para evaluar el trasplante pulmonar (TxP) es obligatoria, dada la falta de tratamiento médico disponible para esta entidad.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) reconoce a la esquistosomiasis como la tercera enfermedad parasitaria endémica más prevalente, después de la malaria y la amebiasis; con una mayor incidencia en el norte de Brasil y África. Si bien la ecografía abdominal puede evidenciar signos de fibrosis periportal o hepatomegalia (sugestivos de la enfermedad), el diagnóstico se basa en la identificación de los huevos del parásito en el examen de heces (donde finaliza su ciclo) o en la biopsia rectal. Aproximadamente 5% de los pacientes con afectación hepatoesplénica desarrollarán HAP60, con mecanismo fisiopatológico centrado en el paso del parásito o de sus huevos a través de los pulmones, lo que induce disfunción endotelial y liberación de mediadores inflamatorios, cicatrización anormal, alteración del flujo pulmonar y formación de lesiones plexiformes. Si bien clínicamente es indistinguible de los pacientes portadores de HAPI, el perfil hemodinámico basal es mejor (mayor gasto cardíaco y menores RVP) y la evolución de la enfermedad es más lenta61,62.

Grupo II

Aproximadamente el 1-2% de las personas adultas en los países desarrollados presentan IC. A partir de los 40 años, el riesgo a lo largo de la vida de desarrollar IC es de un 20% con independencia del sexo63. Globalmente, se calculan 61 millones los pacientes que padecen IC, incluyendo diferentes etiologías y englobando IC derecha e izquierda64. En Europa y EE.UU., el 80% de los pacientes con IC tienen 65 años o más. La HAP poscapilar, ya sea aislada o combinada con un componente precapilar, es una complicación frecuente, principalmente en ICFSP, que afecta al menos al 50% de estos pacientes65,66. La prevalencia de HAP aumenta con la gravedad de las enfermedades valvulares izquierdas, llegando al 60-70% en pacientes con insuficiencia mitral grave sintomática y hasta el 50% en aquellos con estenosis aórtica severa sintomática67,68. En términos generales, podría decirse que la HAP asociada a enfermedad cardíaca izquierda representa la forma más frecuente de HAP, alcanzando casi hasta el 80% de los casos65. El aumento de las presiones de llenado de cavidades izquierdas provoca un aumento pasivo de la presión a nivel del lecho vascular pulmonar69, especialmente a nivel venoso y capilar, produciendo un remodelado desfavorable del mismo y, finalmente, disfunción ventricular derecha, la cual no siempre se correlaciona con el grado de HAP. La identificación de un componente precapilar coincidente (HAP poscapilar combinada) es importante porque marca una peor evolución; y el fenotipo será similar al de los pacientes con HAP70. En el sexto Simposio mundial de HAP se enunció un algoritmo de tres pasos dirigido a diferenciar de manera simple a los pacientes con HAP de grupo II de pacientes con HAPI, sobre todo cuando coexisten factores de riesgo cardiovascular71:

Primer paso: Definición del fenotipo clínico.

1. HAP por IC izquierda con fracción de eyección preservada.

2. HAP por IC izquierda con fracción de eyección reducida.

3. HAP por valvulopatía izquierda.

Segundo paso: Definición de probabilidad pretest de paciente de grupo II (Figura 5). Teniendo en cuenta la mayor cantidad de parámetros que presente el paciente, se plantearán tres posibilidades:

• Alta probabilidad de ser paciente con HAP de grupo II: manejo de IC izquierda.

• Baja probabilidad de ser paciente con HP grupo II: Realizar CCD en centro experimentado.

• Probabilidad intermedia: de existir afección de VD (electrocardiograma/ET), se realizará CCD.

Existen dos escenarios que no concuerden con dicha evaluación pretest:

• Pacientes con baja probabilidad de ser del grupo II y que la PCP sea >15 mm Hg: será necesario realizar una medición directa de la presión telediastólica del VI para confirmar dicha PCP y descartar eventualmente el grupo II.

• Pacientes con probabilidad intermedia o alta de ser del grupo II y que la PCP sea < 15 mm Hg: probablemente debido a un intenso tratamiento deplectivo previo; ello nos obliga a realizar un test de provocación con 500 ml de solución salina y posterior medición de la PCP a los 5 minutos para confirmar su pertenencia al grupo II.

Grupo III

La hipertensión pulmonar se observa con frecuencia en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y/o enfisema, enfermedad pulmonar intersticial (EPI), fibrosis pulmonar combinada con enfisema (FPCE) y síndromes de hipoventilación72,73. La HAP es poco frecuente en la apnea obstructiva del sueño a menos que coexistan otras condiciones. A gran altitud (2500-3000 m), la HAP inducida por hipoxia (potencialmente reversible) se cree que afecta al 0,5% de la población, y se encuentra relacionada con factores geográficos y genéticos74. En pacientes con HAP de grupo III, la afección hemodinámica conlleva un peor pronóstico, y se la puede dividir en HAP severa o no severa; y a diferencia de directrices previas, podemos definirla como una PAPm >35 mmHg con PVR >5 UW, discriminando de manera certera según estudios recientes los pacientes con HAP asociada a EPOC o EPI que presentarán peor evolución75,76. Existen casos aislados de pacientes con manifestaciones clínicas solapadas, como aquellos con mutaciones en el gen TBX4, quienes presentan alteraciones parenquimatosas pulmonares sutiles con HAP severa e IC derecha marcada77,78; el resto de los pacientes deberán ser evaluados de manera integral analizando una serie de parámetros para así determinar qué perfil de paciente predomina: el hemodinámico o el obstructivo/restrictivo. En pacientes que presenten HAP y enfermedad pulmonar, se debería realizar un CCD diagnóstico para evaluar su condición hemodinámica. Aquellos que presenten HAP severa deberán llevar adelante una evaluación multidisciplinaria e individualizada, ser considerados para TxP y, eventualmente, en el caso de pacientes con EPI, analizar el tratamiento con treprostinil inhalatorio79.

Grupo IV

El seguimiento de pacientes con TEP agudo evidencia una incidencia estimada de 0,8 a 3,8% a dos años80. La incidencia anual de HPTEC es próxima a 8-40 casos/millón de habitantes, y, habitualmente, es una entidad subdiagnosticada de manera tardía. El TEP no resuelto completamente es la causa más común, a pesar de que hasta un 20-30% de los pacientes no tienen antecedentes de TEP o trombosis venosa profunda (TVP) sintomáticos81. El riesgo de desarrollar HPTEC aumenta en pacientes con TVP recurrente, TEP masivos o submasivos, TEP sin desencadenante y pacientes con HAP en el diagnóstico de TEP82.

Histopatológicamente, la HPTEC constituye una transformación fibrótica de los trombos no resueltos en las arterias pulmonares que se adhieren firmemente a la capa media y reemplazan la íntima normal, produciendo diversos tipos de obstrucción, desde membranas y bandas intraluminales hasta obstrucciones vasculares completas. No siempre hay una correlación lineal entre el grado de obstrucción mecánica y la severidad hemodinámica de la enfermedad, ya que cuando el grado de obstrucción es suficiente (50% del lecho vascular pulmonar) para producir elevación de la PAPm, se pone en marcha un proceso de remodelado vascular pulmonar que desarrolla una vasculopatía de pequeños vasos indistinguible de la HAPI y que perpetúa la enfermedad (doble mecanismo fisiopatológico).

La tromboendarterectomía pulmonar (TEA) es el tratamiento de elección para pacientes seleccionados por el Heart team fundamentalmente en base a la localización anatómica del componente obstructivo (Figura 6). La TEA puede normalizar la condición hemodinámica pulmonar, disminución del 65% en resistencias vasculares pulmonares (RVP) y mejorar la capacidad funcional83. El CCD es necesario para confirmar la presencia y grado de HAP; particularmente, cuando las RVP son > 1000 dyn·s·cm-5, existe un riesgo aumentado de morbimortalidad tras la TEA. Sin embargo, las RVP elevadas no son contraindicación para la cirugía, el uso prequirúrgico de tratamiento vasodilatador pulmonar es controversial e incluso se desaconseja, ya que puede conllevar un retraso en el envío del paciente a cirugía; de todas maneras, los pacientes con RVP elevadas a menudo obtienen más beneficio de la TEA. Dentro de las últimas directrices conocidas en 2022, cabe destacar que, con menor indicación, aquellos pacientes con enfermedad tromboembólica crónica sintomáticos, pero sin HAP, podrían beneficiarse de la TEA en casos seleccionados13.

La angioplastia pulmonar con balón (APB) es una técnica en crecimiento dirigida a vasos pulmonares obstruidos más distales y no subsidiarios de TEA, que, junto a los buenos resultados obtenidos en el tiempo, posicionan a la APB como terapia alternativa en primera instancia a la TEA. La afección microvascular mencionada previamente es una de las mayores determinantes de la evolución posquirúrgica en los pacientes que se someten a TEA, también explica la presencia de HAP persistente tras la TEA o la APB, y es el fundamento de utilización de tratamiento vasodilatador pulmonar específico. En resumen, acompañando a la anticoagulación oral indefinida para todos los pacientes con HPTEC84, además del tratamiento convencional para IC derecha, debemos pensar siempre en derivar al paciente para descartar que sea candidato a TEA, en segunda instancia a APB y, por último, iniciar vasodilatadores pulmonares específicos tanto para pacientes no pasibles de ninguna intervención como para aquellos con HAP residual.

Grupo V

Comprende una serie heterogénea de enfermedades con mecanismos patogénicos inciertos que resultan en HAP, incluidos desórdenes hematológicos, sistémicos, metabólicos, enfermedad renal crónica, enfermedad sistémica y mediastinitis fibrosante (Figura 3).

La anemia hemolítica crónica, al igual que la enfermedad de células falciformes, la talasemia, la esferocitosis hereditaria, la estomatocitosis y la anemia hemolítica microangiopática, tienen un riesgo mayor de presentar HAP. El algoritmo de cribado propuesto, principalmente en la anemia de células falciformes, se basa en el ET. Pacientes con VRT >2,9 m/s deben someterse a CCD, los pacientes con VRT entre 2,5 y 2,9 m/s, si presentan síntomas, alteraciones del test de caminata de 6 minutos (TC6M) o elevación de péptidos natriuréticos (PN), también deben someterse a un CCD85. Los mecanismos implicados son poco conocidos y multifactoriales: enfermedad tromboembólica crónica, IC izquierda, situación hiperdinámica mantenida por alto GC o hiperviscosidad.

La prevalencia y características de la HAP en la anemia hemolítica crónica han sido solo estudiadas en la anemia de células falciformes (6-10% de los pacientes). En la mayor parte de los casos es poscapilar, aunque un 3% pueden presentar HP precapilar.

Las formas precapilares se caracterizan por una menor elevación de las RVP en comparación con otras formas asociadas de HAP del grupo 1 (3-4 veces menor), un elevado GC (entre 8-9 litros por minuto) y con valores de PAPm entre 30-40 mmHg86,87.

Evaluación pronóstica multiparamétrica

El momento crítico que condiciona el tratamiento farmacológico en pacientes con HAP es la evaluación pronóstica, que consta de un análisis de múltiples parámetros que predicen el riesgo de mortalidad al año de seguimiento, permitiendo clasificar a los pacientes del grupo I (y extrapolado también a pacientes del grupo IV) en tres escalas de riesgo. Considera factores modificables y no modificables, se realiza al diagnóstico y de manera periódica; y el objetivo es alcanzar en lo posible una situación de bajo riesgo.

Dicha evaluación consta de tres herramientas principales:

• Las tablas de riesgo propuestas en las guías europeas14 que permiten discriminar en tres escalas de riesgo (bajo: < 5% anual; intermedio: 5-20% anual; y alto: >20% anual). A diferencia de directrices previas, en la edición 2022, podemos destacar el apartado de variables de resonancia nuclear magnética cardíaca (RNMC) vinculadas a dimensiones y función sistólica del VD (Figura 7).

• El registro norteamericano REVEAL propuso su propio score de riesgo, con una actualización posterior, el REVEAL 2.088,89, planteando también tres escalas de riesgo (bajo: score < 6; intermedio: 7-8; y alto: >9). Si bien presentan buena capacidad pronóstica y tienen buena correlación con las tablas de riesgo europeas, su uso rutinario puede ser dificultoso ya que ambos son modelos complejos con gran número de variables.

• Para la estratificación de riesgo durante el seguimiento, en las últimas guías europeas se plantea el uso de un modelo de tres variables no invasivas (clase funcional, TC6M y PN), definiendo así cuatro escalas de riesgo (bajo, intermedio-bajo, intermedio-alto y alto), con variables adicionales tomadas en cuenta de ser necesario90,91. Este modelo simplificado fue más sensible a los cambios en el riesgo del paciente desde el inicio hasta el seguimiento, y fueron asociados con el riesgo de mortalidad a largo plazo. Otra ventaja es una mejor discriminación dentro del grupo de riesgo intermedio, lo que facilita la toma de decisiones terapéuticas.

Situaciones especiales

1. Embarazo

En pacientes con HAP, el remodelado vascular pulmonar y la obliteración de las arteriolas pulmonares reduce significativamente el lecho vascular pulmonar efectivo y su capacidad de vasodilatación, lo que hace que sea incapaz de amortiguar el incremento de volumen circulante que acontece durante la gestación, produciéndose un incremento agudo de la PAPm que puede precipitar IC derecha. Este fenómeno es especialmente relevante durante el parto y el puerperio. Las últimas revisiones reportan una mortalidad materna entre 9-25%92. Las causas de muerte materna son fundamentalmente IC derecha, arritmias malignas, muerte súbita y TEP; y la mayoría ocurre durante el parto y el puerperio temprano.

El consejo preconcepcional en pacientes con HAP es fundamental, y salvo en mujeres con respuesta mantenida a BC y en mujeres con HAP leve residual tras corrección de un defecto congénito, se debe recomendar enérgicamente evitar la gestación y, eventualmente, considerar la posibilidad de su interrupción temprana93,94. El tratamiento incluye medidas generales como la anticoagulación con heparina de bajo peso molecular, reducción de la actividad física evitando períodos largos de inmovilidad, restricción salina, evitar episodios de hipotensión y el uso de tratamiento específico vasodilatador pulmonar tras el diagnóstico precoz de la HAP con análogos de prostaciclinas95-97, combinados con sildenafil y, eventualmente, BC98 de manera favorable.

2. Septostomía

La septostomía auricular (SA) con balón y dilatación gradual debería ser considerada como procedimiento paliativo o como puente al Tx pulmonar para descomprimir un VD claudicante en pacientes que están empeorando clínicamente, en clase funcional III de la OMS, con síncope o severa disfunción de VD a pesar de la terapia médica máxima. Luego de perforar el septum interauricular con aguja de Brockenbrough y dilatador de Mullins, se utilizan balones periféricos no complacientes de diferentes tamaños. Cada 3-5 minutos después de que se haya realizado cada dilatación, se reevalúan cambios en variables hemodinámicas, especialmente cambios en saturación de oxígeno (SatO2) y en la presión telediastólica del ventrículo izquierdo (PTDVI). El tamaño final del shunt está limitado por el descenso en la SatO2 que no debería ser mayor del 10% del basal, y por el aumento en la PTDVI que debería mantenerse por debajo de los 18 mmHg99. Se demostró que un flujo del shunt del 11% del gasto cardíaco basal aumentó la función cardíaca y el aporte de oxígeno, mientras que la hipoxemia arterial severa se evidenció cuando el flujo del shunt aumentó por encima del 18%100. Los pacientes que tienen contraindicación para SA son los pacientes con una presión de aurícula derecha >20 mmHg y saturación arterial basal < 90%, ya que presentan alto riesgo de fallecimiento durante el procedimiento como resultado de la hipoxemia refractaria.

3. Trasplante pulmonar

Un candidato a TxP es aquel paciente que está en situación de insuficiencia respiratoria crónica, irreversible y con esperanza de vida inferior a dos años, pero con suficiente estado físico que le permita sobrevivir a la lista de espera, la intervención y el posoperatorio.

En los pacientes con HAP, actualmente se opta por la realización de un TxP bipulmonar en lugar de unipulmonar, ya que ha demostrado menor riesgo de edema posoperatorio o disfunción primaria del injerto. Las directrices actuales recomiendan referir pacientes para evaluación pre-TxP cuando tienen una respuesta inadecuada a la terapia oral combinada, indicada por un riesgo intermedio-alto o alto o por una puntuación de riesgo REVEAL >713. Listar pacientes para TxP que presenten alto riesgo de muerte o por una puntuación de riesgo REVEAL ≥10 a pesar de recibir tratamiento médico completo que incluya análogos de prostaciclinas (subcutáneo o intravenoso).

La esperanza de vida media de los pacientes con TxP se sitúa en 6,7 años, con supervivencias en el registro internacional de trasplantes torácicos del 89% a los 3 meses; 60% a los 5 años y 42% a los 10 años101.

Tratamiento

Se establecen medidas generales que incluyen:

• Actividad física supervisada e individualizada.

• Prevención del embarazo o su interrupción temprana.

• Prevención de infecciones (principalmente respiratorias).

• Evaluación periódica y tratamiento sintomático de IC, donde la espironolactona puntualmente ha evidenciado acción beneficiosa sobre remodelado vascular, función endotelial e inflamación102.

• Evaluación multidisciplinaria / derivación precoz a servicio de TxP.

• Soporte psicológico.

• Asesoramiento en viajes aéreos o en zonas de gran altitud.

• Evaluación previa a procedimientos invasivos de emergencia y electivos.

• Oxigenoterapia domiciliaria si SatO2 < 90% o presión arterial de O2 < 60 mmHg.

• Tratamiento del déficit de hierro en pacientes con HAP, independientemente de la presencia de anemia, en búsqueda de mejor capacidad funcional103-105.

• Los datos del registro COMPERA respaldan la recomendación de anticoagulación oral en pacientes con HAPI y no así otras formas de HAP para disminución de la mortalidad106.

En cuanto al tratamiento específico, las tres vías fisiopatológicas implicadas en la vasculopatía por HAP han sido sustrato de intervenciones farmacológicas, y actualmente existe vasta evidencia que fundamenta su tratamiento.

Los dos principales grupos farmacológicos que interfieren en la vía del óxido nítrico – guanilato ciclasa soluble (GCs) – GMP cíclico – fosfodiesterasa 5 (FDE5) son los inhibidores de la FDE5 (sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo) y los moduladores de la GCs (riociguat).

En cuanto a los antagonistas de endotelina (ET), se han desarrollado dos no selectivos, bosentán y macitentán, y dos selectivos, ambrisentán y sitaxentán, aunque este último fue retirado del mercado por efectos adversos graves. En HAP, se ha evidenciado que el bloqueo de ambos receptores de ET (A y B) resulta en mayor beneficio hemodinámico y vasodilatador107.

La terapia con prostaciclinas sintéticas cubre un déficit endógeno que juega un importante papel en la enfermedad. Estas sustancias no solo inducen a la vasodilatación de las células musculares lisas, sino que también afectan a una gran variedad de células vasculares con receptores específicos, lo que produce efectos antiproliferativos, antiinflamatorios y antiagregantes.

El tratamiento dirigido en HAP se guía por el riesgo clínico que presenta el paciente, tanto en el inicio como en la evolución, evaluado inicialmente mediante un sistema de puntuación de tres escalas de riesgo y múltiples variables, y durante el seguimiento mediante un sistema de puntuación de cuatro escalas con pocas variables no invasivas (Figura 8).

En los últimos años, la mayor comprensión de la fisiopatología, el diagnóstico, el pronóstico y el tratamiento de la HAP ha llevado al descubrimiento de múltiples dianas terapéuticas108 que se encuentran en estudio para, quizás en un futuro, formar parte del arsenal terapéutico disponible.

Abundante evidencia destaca una variante patogénica del receptor 2 de la proteína morfogénica ósea (BMPR2) en el 58 al 74% de los pacientes con HAP familiar, y en el 3,5 al 40 % de pacientes con HAPI109-112.

El sotatercept, una proteína de fusión compuesta por el dominio extracelular del receptor tipo IIA de la activina unido al dominio Fc de la IgG1 humana, reduce la señalización a través de la vía ActRIIIA, restaurando el disbalance entre la actividad pro- y antiproliferativa presente en los pacientes con HAP y mutaciones del BMPR2, actuando como agente antirremodelado113. Ha demostrado recientemente mejoría significativa hemodinámica y de la capacidad funcional, además de buen perfil de seguridad y efectos beneficiosos duraderos en un estudio de extensión114,115.

Conclusiones

La HAP es la vía final de muchas entidades con distinto sustrato fisiopatológico. Su presencia marca el pronóstico de la patología que subyace y debe ser abordada de manera rápida y multidisciplinaria, teniendo en cuenta cada variable y destacando la singularidad de cada situación, tanto desde el diagnóstico como en la respuesta al tratamiento instaurado. El paciente con HAP siempre ha sido y seguirá siendo un paciente de difícil manejo clínico.

1. Hoeper MM, Humbert M, Souza R, Idrees M, Kawut SM, Sliwa-Hahnle K, et al. A global view of pulmonary hypertension. Lancet Respir Med. 2016;4(4):306-322.

2. Galiè N, McLaughlin VV, Rubin LJ, Simonneau G. An overview of the 6th World Symposium on Pulmonary Hypertension. Eur Respir J. 2019;53(1):1802148. Published 2019 Jan 24.

3. Kovacs G, Berghold A, Scheidl S, Olschewski H. Pulmonary arterial pressure during rest and exercise in healthy subjects: a systematic review. Eur Respir J. 2009;34(4):888-894.

4. Kovacs G, Olschewski A, Berghold A, Olschewski H. Pulmonary vascular resistances during exercise in normal subjects: a systematic review. Eur Respir J. 2012;39(2):319-328

5. Wolsk E, Bakkestrom R, Thomsen JH, Balling L, Andersen MJ, Dahl JS, et al. The influence of age on hemodynamic parameters during rest and exercise in healthy individuals. JACC Heart Fail 2017;5:337–346.

6. Sitbon O, Humbert M, Jais X, Ioos V, Hamid AM, Provencher S, et al. Long-term response to calcium channel blockers in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Circulation. 2005;111(23):3105-311.

7. Hoeper MM, Olschewski H, Ghofrani HA, Wilkens H, Winkler J, Borst MM, et al. A comparison of the acute hemodynamic effects of inhaled nitric oxide and aerosolized iloprost in primary pulmonary hypertension. German PPH study group. J Am Coll Cardiol. 2000;35(1):176-182.

8. Opitz CF, Wensel R, Bettmann M, Schaffarczyk R, Linscheid M, Hetzer R, et al. Assessment of the vasodilator response in primary pulmonary hypertension. Comparing prostacyclin and iloprost administered by either infusion or inhalation. Eur Heart J. 2003;24(4):356-365.

9. Hoeper MM, Meyer K, Rademacher J, Fuge J, Welte T, Olsson KM. Diffusion Capacity and Mortality in Patients With Pulmonary Hypertension Due to Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. JACC Heart Fail. 2016;4(6):441-449. 

10. Keen J, Prisco SZ, Prins KW. Sex Differences in Right Ventricular Dysfunction: Insights From the Bench to Bedside. Front Physiol. 2021;11:623129. Published 2021 Jan 18. 

11. Tuder RM, Archer SL, Dorfmüller P, Erzurum SC, Guignabert C, Michelakis E, et al. Relevant issues in the pathology and pathobiology of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2013;62(25 Suppl):D4-D12. 

12. Rich JD, Rich S. Clinical diagnosis of pulmonary hypertension. Circulation. 2014;130(20):1820-1830.

13. Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM, Badagliacca R, Berger RMF, Brida M, et al. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: Developed by the task force for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS). Endorsed by the International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) and the European Reference Network on rare respiratory diseases (ERN-LUNG). Eur Heart J. 2023;44(15):1312.

14. Frost A, Badesch D, Gibbs JSR, Gopalan D, Khanna D, Manes A, et al. Diagnosis of pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2019;53(1):1801904. Published 2019 Jan 24.

15. Galiè N, Humbert M, Vachiery JL, Gibbs S, Lang I, Torbicki A, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J. 2016;37(1):67-119.

16. Kim NH, Delcroix M, Jais X, Madani MM, Matsubara H, Mayer E, Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2019;53(1):1801915. Published 2019 Jan 24.

17. Claeys M, Claessen G, La Gerche A, Petit T, Belge C, Meyns B, et al. Impaired Cardiac Reserve and Abnormal Vascular Load Limit Exercise Capacity in Chronic Thromboembolic Disease. JACC Cardiovasc Imaging. 2019;12(8 Pt 1):1444-1456.

18. Guth S, Wiedenroth CB, Rieth A, Richter MJ, Gruenig E, Ghofrani HA, et al. Exercise right heart catheterisation before and after pulmonary endarterectomy in patients with chronic thromboembolic disease. Eur Respir J. 2018;52(3):1800458. Published 2018 Sep 17.

19. Godinas L, Lau EM, Chemla D, Lador F, Savale L, Montani D, et al. Diagnostic concordance of different criteria for exercise pulmonary hypertension in subjects with normal resting pulmonary artery pressure. Eur Respir J. 2016;48(1):254-257.

20. Pieske B, Tschope C, de Boer RA, Fraser AG, Anker SD, Donal E, et al. How to diagnose heart failure with preserved ejection fraction: the HFA-PEFF diagnostic algorithm: a consensus recommendation from the Heart Failure Association (HFA) of the European Society of Cardiology (ESC) [published correction appears in Eur Heart J. 2021 Mar 31;42(13):1274]. Eur Heart J. 2019;40(40):3297-3317.

21. Leber L, Beaudet A, Muller A. Epidemiology of pulmonary arterial hypertension and chronic thromboembolic pulmonary hypertension: identification of the most accurate estimates from a systematic literature review. Pulm Circ. 2021;11(1):2045894020977300. Published 2021.

22. Lau EMT, Giannoulatou E, Celermajer DS, Humbert M. Epidemiology and treatment of pulmonary arterial hypertension. Nat Rev Cardiol. 2017;14(10):603-614.

23. Montani D, Girerd B, Jais X, Laveneziana P, Lau EMT, Bouchachi A, et al. Screening for pulmonary arterial hypertension in adults carrying a BMPR2 mutation. Eur Respir J. 2021;58(1):2004229. Published 2021 Jul 22.

24. Graf S, Haimel M, Bleda M, Hadinnapola C, Southgate L, Li W, et al. Identification of rare sequence variation underlying heritable pulmonary arterial hypertension. Nat Commun. 2018;9(1):1416. Published 2018 Apr 12.

25. Bohnen MS, Ma L, Zhu N, Qi H, McClenaghan C, Gonzaga-Jauregui C, et al. Loss-of-Function ABCC8 Mutations in Pulmonary Arterial Hypertension. Circ Genom Precis Med. 2018;11(10):e002087.

26. Ma L, Roman-Campos D, Austin ED, Eyries M, Sampson KS, Soubrier F, et al. A novel channelopathy in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2013;369(4):351-361.

27. Nasim MT, Ogo T, Ahmed M, Randall R, Chowdhury HM, Snape KM, et al. Molecular genetic characterization of SMAD signaling molecules in pulmonary arterial hypertension. Hum Mutat. 2011;32(12):1385-1389.

28. Simonneau G, Montani D, Celermajer DS, Denton CP, Gatzoulis MA, Krowka M et al. Haemodynamic definitions and updated clinical classification of pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2019;53(1):1801913. Published 2019 Jan 24. 

29. Chang KY, Duval S, Badesch DB, Bull TM, Chakinala MM, De Marco T, et al. Mortality in Pulmonary Arterial Hypertension in the Modern Era: Early Insights From the Pulmonary Hypertension Association Registry. J Am Heart Assoc. 2022;11(9):e024969.

30. Badesch DB, Raskob GE, Elliott CG, Krichman AM, Farber HW, Frost AE, et al. Pulmonary arterial hypertension: baseline characteristics from the REVEAL Registry. Chest. 2010;137(2):376-387.

31. Escribano-Subias P, Blanco I, López-Meseguer M, Jimenez Lopez-Guarch C, Roman A, Morales P, Castillo-Palma MJ, et al. Survival in pulmonary hypertension in Spain: insights from the Spanish registry. Eur Respir J. 2012;40(3):596-603.

32. van Riel AC, Schuuring MJ, van Hessen ID, Zwinderman AH, Cozijnsen L, Reichert CL, et al. Contemporary prevalence of pulmonary arterial hypertension in adult congenital heart disease following the updated clinical classification. Int J Cardiol. 2014;174(2):299-305.

33. Lammers AE, Bauer LJ, Diller GP, Helm PC, Abdul-Khaliq H, Bauer UMM, et al. Pulmonary hypertension after shunt closure in patients with simple congenital heart defects. Int J Cardiol. 2020;308:28-32.

34. Dimopoulos K, Condliffe R, Tulloh RMR, Clift P, Alonso-Gonzalez R, Bedair R, et al. Echocardiographic Screening for Pulmonary Hypertension in Congenital Heart Disease: JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol. 2018;72(22):2778-2788.

35. Simonneau G, Robbins IM, Beghetti M, Channick RN, Delcroix M, Denton CP, et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2009;54(1 Suppl):S43-S54.

36. Krowka MJ, Miller DP, Barst RJ, Taichman D, Dweik RA, Badesch DB, et al. Portopulmonary hypertension: a report from the US-based REVEAL Registry. Chest. 2012;141(4):906-915.

37. Lazaro Salvador M, Quezada Loaiza CA, Rodriguez Padial L, Barberá JA, López-Meseguer M, López-Reyes R, et al. Portopulmonary hypertension: prognosis and management in the current treatment era - results from the REHAP registry. Intern Med J. 2021;51(3):355-36.

38. Savale L, Guimas M, Ebstein N, Fertin M, Jevnikar M, Renard S, et al. Portopulmonary hypertension in the current era of pulmonary hypertension management [published correction appears in J Hepatol. 2020 Nov;73(5):1293-1294]. J Hepatol. 2020;73(1):130-139.

39. Krowka MJ. Hepatopulmonary syndrome versus portopulmonary hypertension: distinctions and dilemmas. Hepatology. 1997;25(5):1282-1284.

40. Rodríguez-Roisin R, Krowka MJ, Hervé P, Fallon MB; ERS Task Force Pulmonary-Hepatic Vascular Disorders (PHD) Scientific Committee. Pulmonary-Hepatic vascular Disorders (PHD). Eur Respir J. 2004;24(5):861-880.

41. Fussner LA, Iyer VN, Cartin-Ceba R, Lin G, Watt KD, Krowka MJ. Intrapulmonary vascular dilatations are common in portopulmonary hypertension and may be associated with decreased survival. Liver Transpl. 2015;21(11):1355-1364.

42. Budhiraja R, Hassoun PM. Portopulmonary hypertension: a tale of two circulations. Chest. 2003;123(2):562-576.

43. Badesch DB, Champion HC, Sanchez MA, Hoeper MM, Loyd JE, Manes A, et al. Diagnosis and assessment of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol. 2009;54(1 Suppl):S55-S66.

44. Swanson KL, Krowka MJ. Arterial oxygenation associated with portopulmonary hypertension. Chest. 2002;121(6):1869-1875.

45. Martin P, DiMartini A, Feng S, Brown R Jr, Fallon M. Evaluation for liver transplantation in adults: 2013 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation. Hepatology. 2014;59(3):1144-1165.

46. Krowka MJ, Plevak DJ, Findlay JY, Rosen CB, Wiesner RH, Krom RA. Pulmonary hemodynamics and perioperative cardiopulmonary-related mortality in patients with portopulmonary hypertension undergoing liver transplantation. Liver Transpl. 2000;6(4):443-450.

47. Krowka MJ. Portopulmonary hypertension. Semin Respir Crit Care Med. 2012;33(1):17-25.

48. Deroo R, Trepo E, Holvoet T, DE Paw M, Geerts A, Verhlest X, et al. Vasomodulators and Liver Transplantation for Portopulmonary Hypertension: Evidence From a Systematic Review and Meta-Analysis. Hepatology. 2020;72(5):1701-1716.

49. Sadd CJ, Osman F, Li Z, Chibowsky A, Decker C, Hemderson B, et al. Long-term Outcomes and Survival in Moderate-severe Portopulmonary Hypertension After Liver Transplant. Transplantation. 2021;105(2):346-353.

50. Savale L, Sattler C, Coilly A, Conti F, Renard S, Francoz C, et al. Long-term outcome in liver transplantation candidates with portopulmonary hypertension. Hepatology. 2017;65(5):1683-1692.

51. Kanmogne, G.D., R.C. Kennedy, and P. Grammas, Analysis of human lung endothelial cells for susceptibility to HIV type 1 infection, coreceptor expression, and cytotoxicity of gp120 protein. AIDS Res Hum Retroviruses, 2001. 17(1): p. 45-53.

52. Morse JH, Barst RJ, Itescu S, et al. Primary pulmonary hypertension in HIV infection: an outcome determined by particular HLA class II alleles. Am J Respir Crit Care Med. 1996;153(4 Pt 1):1299-130.

53. Kim J, Ruff M, Karwatowska-Prokopczuk E, et al. HIV envelope protein gp120 induces neuropeptide Y receptor-mediated proliferation of vascular smooth muscle cells: relevance to AIDS cardiovascular pathogenesis. Regul Pept. 1998;75-76:201-205.

54. Tuder RM, Groves B, Badesch DB, Voelkel NF. Exuberant endothelial cell growth and elements of inflammation are present in plexiform lesions of pulmonary hypertension. Am J Pathol. 1994;144(2):275-28.

55. Hsue PY, Deeks SG, Hunt PW. Immunologic basis of cardiovascular disease in HIV-infected adults. J Infect Dis. 2012;205 Suppl 3(Suppl 3):S375-S382.

56. Pellicelli, AM, Barbaro G, Palmieri F, Girardi E, D’Ambrosio C, Rianda A, et al. Primary pulmonary hypertension in HIV patients: a systematic review. Angiology. 2001;52(1):31-41.

57. Montani D, Lau EM, Dorfmuller P, Girerd B, Jais X, Savale L, et al. Pulmonary veno-occlusive disease. Eur Respir J. 2016;47(5):1518-1534.

58. Montani D, Girerd B, Jais X, Levy M, Amar D, Savale L, et al. Clinical phenotypes and outcomes of heritable and sporadic pulmonary veno-occlusive disease: a population-based study. Lancet Respir Med. 2017;5(2):125-134.

59. Humbert M, Guignabert C, Bonnet S, Dorfmuller P, Klinger JR, Nicolls MR, et al. Pathology and pathobiology of pulmonary hypertension: state of the art and research perspectives. Eur Respir J. 2019;53(1):1801887. Published 2019 Jan 24.

60. Lapa M, Dias B, Jardim C, Fernandes CJ, Dourado PM, Figueiredo M, et al. Cardiopulmonary manifestations of hepatosplenic schistosomiasis. Circulation. 2009;119(11):1518-1523.

61. Fernandes C, Jardim C, Hovnanian A, Hoette S, Dias B, Souza S, et al. Survival in Schistosomiasis-Associated Pulmonary Arterial Hypertension. Journal of the American College of Cardiology. 2010;56(9):715-20.

62. Knafl D, Gerges C, King CH, Humbert M, Bustinduy AL. Schistosomiasis-associated pulmonary arterial hypertension: a systematic review. Eur Respir Rev. 2020;29(155):190089. Published 2020 Feb 5.

63. Lloyd-Jones DM, Larson MG, Leip EP, Beiser A, D’Agostino RB, Kannel WB, et al. Lifetime risk for developing congestive heart failure: the Framingham Heart Study. Circulation. 2002;106(24):3068-3072.

64. Global Burden of Disease Study 2013 Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 301 acute and chronic diseases and injuries in 188 countries, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet. 2015;386(9995):743-800.

65. Rosenkranz S, Gibbs JS, Wachter R, De Marco T, Vonk-Noordegraaf A, Vachiéry JL. Left ventricular heart failure and pulmonary hypertension. Eur Heart J. 2016;37(12):942-954.

66. Lam CS, Roger VL, Rodeheffer RJ, Borlaug BA, Enders FT, Redfield MM. Pulmonary hypertension in heart failure with preserved ejection fraction: a community-based study. J Am Coll Cardiol. 2009;53(13):1119-1126.

67. Lam CS, Roger VL, Rodeheffer RJ, Borlaug BA, Enders FT, Redfield MM. Pulmonary hypertension in heart failure with preserved ejection fraction: a community-based study. J Am Coll Cardiol. 2009;53(13):1119-1126.

68. Weber L, Rickli H, Haager PK, Joerg L, Weilenmann D, Brenner R, et al. Haemodynamic mechanisms and long-term prognostic impact of pulmonary hypertension in patients with severe aortic stenosis undergoing valve replacement. Eur J Heart Fail. 2019;21(2):172-181.

69. Vachiery JL, Adir Y, Barbera JA, Champion H, Coghlan JG, Cottin V, et al: Pulmonary hypertension due to left heart diseases. J Am Coll Cardiol. 2013;62(25 Suppl):D100-D108.

70. Naeije R, Gerges M, Vachiery JL, Caravita S, Gerges C, Lang IM. Hemodynamic Phenotyping of Pulmonary Hypertension in Left Heart Failure. Circ Heart Fail. 2017;10(9):e004082.

71. Vachiery JL, Tedford RJ, Rosenkranz S, Palazzini M, Lang I, Guazzi M, et al. Pulmonary hypertension due to left heart disease. Eur Respir J. 2019;53(1):1801897. Published 2019 Jan 24.

72. Kessler R, Faller M, Weitzenblum E, et al. "Natural history" of pulmonary hypertension in a series of 131 patients with chronic obstructive lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164(2):219-224.

73. Oswald-Mammosser M, Weitzenblum E, Quoix E, et al. Prognostic factors in COPD patients receiving long-term oxygen therapy. Importance of pulmonary artery pressure. Chest. 1995;107(5):1193-1198.

74. Leon-Velarde F, Maggiorini M, Reeves JT, Aldashev A, Asmus I, Bernardi L, et al. Consensus statement on chronic and subacute high altitude diseases. High Alt Med Biol. 2005;6(2):147-157.

75. Zeder K, Avian A, Bachmaier G, Douschan P, Foris V, Sassmann T, et al. Elevated pulmonary vascular resistance predicts mortality in COPD patients. Eur Respir J. 2021;58(2):2100944. Published 2021 Aug 26..

76. Olsson KM, Hoeper MM, Pausch C, Grunig E, Huscher D, Pittrow D, et al. Pulmonary vascular resistance predicts mortality in patients with pulmonary hypertension associated with interstitial lung disease: results from the COMPERA registry. Eur Respir J. 2021;58(2):2101483. Published 2021 Aug 26.

77. Hernandez-Gonzalez I, Tenorio J, Palomino-Doza J, Martinez Meñaca A, Morales Ruiz R, Lago-Docampo M, et al: Clinical heterogeneity of Pulmonary Arterial Hypertension associated with variants in TBX4. PLoS One 2020, 15 (4) 1-23.

78. Thore P, Girerd B, Jais X, Savale L, Ghigna MR, Eyries M, et al: Phenotype and outcome of pulmonary arterial hypertension patients carrying a TBX4 mutation. Eur Respir J. 2020;55(5):1902340. Published 2020 May 14.

79.  Waxman A, Restrepo-Jaramillo R, Thenappan T, Ravichandran A, Engel P, Bajwa A, et al. Inhaled Treprostinil in Pulmonary Hypertension Due to Interstitial Lung Disease. N Engl J Med. 2021;384(4):325-334.

80. Pengo V, Prandoni P. From acute pulmonary embolism to chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Ital Heart J. 2005;6(10):830-833.

81. Pepke-Zaba J, Delcroix M, Lang I, Mayer E, Jansa P, Ambroz D, et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH): results from an international prospective registry. Circulation. 2011;124(18):1973-1981.

82. Ende-Verhaar YM, Cannegieter SC, Vonk Noordegraaf A, Delcroix M, Pruszczyk P, Mairuhu ATA, et al. Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after acute pulmonary embolism: a contemporary view of the published literature. Eur Respir J. 2017;49(2):1601792. Published 2017 Feb 23.

83. Hsieh WC, Jansa P, Huang WC, Nižnanský M, Omara M, Lindner J. Residual pulmonary hypertension after pulmonary endarterectomy: A meta-analysis. J Thorac Cardiovasc Surg. 2018;156(3):1275-1287 

84. Bunclark K, Newnham M, Chiu YD, Ruggiero A, Villar SS, Cannon JE, et al. A multicenter study of anticoagulation in operable chronic thromboembolic pulmonary hypertension. J Thromb Haemost. 2020;18(1):114-122.

85. Castro O, Hoque M, Brown BD. Pulmonary hypertension in sickle cell disease: cardiac catheterization results and survival. Blood. 2003;101(4):1257-1261.

86. Gladwin MT, Sachdev V, Jison ML, Shizukuda Y, Plehn JF, Minter K, et al. Pulmonary hypertension as a risk factor for death in patients with sickle cell disease. N Engl J Med. 2004;350(9):886-895.

87. Parent F, Bachir D, Inamo J, Lionnet F, Driss F; Loko G, et al. A hemodynamic study of pulmonary hypertension in sickle cell disease. N Engl J Med. 2011;365(1):44-53.

88. Benza RL, Miller DP, Gomberg-Maitland M, Frantz RP, Foreman AJ, Coffey CS, et al: Predicting survival in pulmonary arterial hypertension: insights from the Registry to Evaluate Early and Long-Term Pulmonary Arterial Hypertension Disease Management (REVEAL). Circulation. 2010;122(2):164-172.

89. Kylhammar D, Kjellstrom B, Hjalmarsson C, Jansson K, Nisell M, Soderberg S, et al. A comprehensive risk stratification at early follow-up determines prognosis in pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J. 2018;39(47):4175-4181.

90. Hoeper M, Pausch C, Olsson K, Huscher D, Pittrow D, Grünig E, et al. COMPERA 2.0: a refined four-stratum risk assessment model for pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2022;60(1):2102311. Published 2022 Jul 7.

91. Boucly A, Weatherald J, Savale L, de Groote P, Cottin V, Prévot G, et al. External validation of a refined four-stratum risk assessment score from the French pulmonary hypertension registry. Eur Respir J. 2022;59(6):2102419. Published 2022 Jun 30.

92. Roos-Hesselink J, Baris L, Johnson M, De Backer J, Otto C, Marelli A, et al. Pregnancy outcomes in women with cardiovascular disease: evolving trends over 10 years in the ESC Registry Of Pregnancy And Cardiac disease (ROPAC). Eur Heart J. 2019;40(47):3848-3855.

93. Olsson KM, Channick R. Pregnancy in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir Rev. 2016;25(142):431-437

94. McLaughlin VV, Archer SL, Badesch DB, Barst RJ, Farber HW, Lindner JR, et al. ACCF/AHA 2009 expert consensus document on pulmonary hypertension: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association: developed in collaboration with the American College of Chest Physicians, American Thoracic Society, Inc., and the Pulmonary Hypertension Association [published correction appears in Circulation. 2009 Jul 14;120(2):e13]. Circulation. 2009;119(16):2250-2294.

95. Bendayan D, Hod M, Oron G, Sagie A, Eidelman L, Shitrit D, et al. Pregnancy outcome in patients with pulmonary arterial hypertension receiving prostacyclin therapy. Obstet Gynecol. 2005;106(5 Pt 2):1206-1210.

96. Elliot CA, Stewart P, Webster VJ, Mills GH, Hutchinson SP, Howarth ES, et al. The use of iloprost in early pregnancy in patients with pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2005;26(1):168-173.

97. Rosengarten D, Kramer R. Pregnancy in a woman with pulmonary hypertension: favorable outcome with intravenous treprostinil. Clin Exp Obstet Gynecol. 2015;42(3):390-391.

98. Bédard E, Dimopoulos K, Gatzoulis MA. Has there been any progress made on pregnancy outcomes among women with pulmonary arterial hypertension?. Eur Heart J. 2009;30(3):256-265.

99. Sandoval J, Gaspar J. Atrial septostomy and other interventional procedures. In: Peacock AJ, Naeije R, Rubin LJ, editors. Pulmonary circulation. Diseases and their treatment. 3rd ed., London: Hodder Arnold Ltd.; 2011. p. 391–404.

100. Weimar T, Watanabe Y, Kazui T, Lee US, Montecalvo A, Schuessler RB, et al. Impact of differential right-to-left shunting on systemic perfusion in pulmonary arterial hypertension. Catheter Cardiovasc Interv. 2013;81(5):888-895.

101. Chambers DC, Perch M, Zuckermann A, Cherikh WS, Harhay MO, Hayes Jr D, et al. The International Thoracic Organ Transplant Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Thirty-eighth adult lung transplantation report - 2021; Focus on recipient characteristics. J Heart Lung Transplant. 2021;40(10):1060-1072.

102. Elinoff JM, Rame JE, Forfia PR, Hall MK, Sun J, Gharib AM, et al. A pilot study of the effect of spironolactone therapy on exercise capacity and endothelial dysfunction in pulmonary arterial hypertension: study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2013;14:91. Published 2013 Apr 2.

103. Viethen T, Gerhardt F, Dumitrescu D, Knoop-Busch S, ten Freyhaus H, Rudolph TK, et al. Ferric carboxymaltose improves exercise capacity and quality of life in patients with pulmonary arterial hypertension and iron deficiency: a pilot study. Int J Cardiol. 2014;175(2):233-239.

104. Sonnweber T, Nairz M, Theurl I, Petzer V, Tymoszuk P, Haschka D, et al. The crucial impact of iron deficiency definition for the course of precapillary pulmonary hypertension. PLoS One. 2018;13(8):e0203396. Published 2018 Aug 30.

105. Ruiter G, Manders E, Happé CM, Schalij I, Groepenhoff H, Howard LS, et al. Intravenous iron therapy in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension and iron deficiency. Pulm Circ. 2015;5(3):466-472.

106. Olsson KM, Delcroix M, Ghofrani HA, Tiede H, Huscher D, Speich R, et al. Anticoagulation and survival in pulmonary arterial hypertension: results from the Comparative, Prospective Registry of Newly Initiated Therapies for Pulmonary Hypertension (COMPERA). Circulation. 2014;129(1):57-65.

107. Dupuis J, Hoeper MM. Endothelin receptor antagonists in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2008;31(2):407-415.

108. Humbert M, Lau EM, Montani D, Jaïs X, Sitbon O, Simonneau G. Advances in therapeutic interventions for patients with pulmonary arterial hypertension. Circulation. 2014;130(24):2189-2208.

109. Sztrymf B, Coulet F, Girerd B, Yaici A, Jais X, Sitbon O, et al. Clinical outcomes of pulmonary arterial hypertension in carriers of BMPR2 mutation. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177(12):1377-1383.

110. Rosenzweig EB, Morse JH, Knowles JA, Chada KK, Khan AM, Roberts KE, et al. Clinical implications of determining BMPR2 mutation status in a large cohort of children and adults with pulmonary arterial hypertension. J Heart Lung Transplant. 2008;27(6):668-674.

111. Aldred MA, Machado RD, James V, Morrell NW, Trembath RC. Characterization of the BMPR2 5'-untranslated region and a novel mutation in pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176(8):819-824.

112. Cogan JD, Pauciulo MW, Batchman AP, Prince MA, Robbins IM, Hedges LK, et al. High frequency of BMPR2 exonic deletions/duplications in familial pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174(5):590-598.

113. Yung LM, Yang P, Joshi S, Augur ZM, Kim SSJ, Bocobo GA, et al. ACTRIIA-Fc rebalances activin/GDF versus BMP signaling in pulmonary hypertension. Sci Transl Med. 2020;12(543):eaaz5660.

114. Humbert M, McLaughlin V, Gibbs JSR, Gomberg-Maitland M, Hoeper MM, Preston IR, et al. Sotatercept for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med. 2021;384(13):1204-1215.

115. Humbert M, McLaughlin V, Gibbs JSR, Gomberg-Maitland M, Hoeper MM, Preston IR, et al. Sotatercept for the treatment of pulmonary arterial hypertension: PULSAR open-label extension. Eur Respir J. 2023;61(1):2201347. Published 2023 Jan 6.

Para descargar el PDF del artículo
Hipertensión pulmonar. Revisión sistemática para un correcto diagnóstico y tratamiento

Haga click aquí

---

Para descargar el PDF de la revista completa
Revista del CONAREC, Volumen Año 2023 Num 168

Haga click aquí