Introducción

La recuperación de la fracción de eyección, como subrogante de la mejoría de la función ventricular en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC), es cada vez más frecuente. El mayor entendimiento de la fisiopatología de los distintos tipos de IC, así como el desarrollo de nuevos fármacos, la terapia de resincronización, el empleo de dispositivos como el cardiodesfibrilador implantable (CDI) o la asistencia circulatoria mecánica como puente a la mejoría, permitieron que sea cada vez más frecuente, en la práctica clínica, la presencia de pacientes portadores de insuficiencia cardíaca con fracción de eyección recuperada (ICFErec).

Aún no existe consenso respecto al tratamiento definitivo de este tipo de pacientes. La última guía de la Sociedad Europea de Cardiología sobre Insuficiencia Cardíaca aguda y crónica resalta la falta de datos epidemiológicos y de evidencia sobre el tratamiento farmacológico así como del manejo de estos pacientes en general1. Debido a ello, conocer la fisiopatología del remodelado ventricular, así como las características clínicas y biológicas de la población de pacientes con ICEFrec, es de gran importancia para predecir la recuperación completa. Esta comprensión es particularmente relevante al momento de definir la continuación o discontinuación de fármacos y la colocación o el retiro de dispositivos2.

La hipótesis del presente trabajo es que los pacientes con ICFErec presentarían un fenotipo/genotipo distintivo que permite identificarlos tanto dentro del grupo de pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEpre), como dentro de los individuos con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (ICFEred), previo a la recuperación. Además, creemos que existirían parámetros clínicos y paraclínicos que permitan pronosticar la recuperación de la fracción de eyección (FE).

Debido a ello, el objetivo de la presente monografía es revisar la bibliografía actualizada sobre el tema y:

1) Describir las características clínicas de los pacientes con ICFErec.

2) Explicar los distintos mecanismos fisiopatológicos que permitirían la recuperación de la función ventricular.

3) Identificar parámetros clínicos y paraclínicos que permitan pronosticar la recuperación de la función ventricular.

4) Describir la evidencia publicada hasta la elaboración de este trabajo sobre el manejo clínico y las estrategias de tratamiento.

5) Desarrollar, a partir de lo hallado, recomendaciones para el seguimiento y tratamiento de este grupo de pacientes.

Materiales y métodos

Para la realización de esta monografía se utilizaron las recomendaciones y normas de los profesionales a cargo de la coordinación de la carrera de especialista en Cardiología de la Universidad de Buenos Aires del año 2020 y la bibliografía sugerida por ellos.

Se realizó una búsqueda en base a publicaciones científicas en MEDLINE, PubMed, Embase, LILACS, Cochrane hasta enero de 2022. Se utilizaron tanto estudios observacionales como de cohortes, casos y controles, además de ensayos clínicos aleatorizados y metaanálisis. Las palabras clave fueron: “heart failure with recovered ejection fraction”, “heart failure improved ejection fraction”, “treatment of heart failure”. Se limitó la búsqueda utilizando filtros y operadores booleanos de intersección (AND), unión (OR) y exclusión (NOT), comillas y vocabulario MeSH para lograr la búsqueda de elementos.

Desarrollo

a. Definición

Aunque se reconoce que existe una cohorte particular de pacientes con fracción de eyección recuperada, no existe hasta el momento una definición consensuada de estos individuos. La guía 2013 del American College of Cardiology (ACC, por sus siglas en inglés) y de la American Heart Association (AHA, por sus siglas en inglés) define al grupo de pacientes con ICFEp (FE mayor a 40%) que previamente tenían FE menor de 40% como “ICFEp, mejorada”3. Aunque con otros valores de corte, la última guía de la Sociedad Europea de Cardiología también identifica de forma distintiva como “ICFE recuperada” a aquellos pacientes que, con FE mayor o igual al 50%, provienen de valores de FE menores o iguales al 40%1. Otros investigadores han definido al grupo de pacientes con ICFErec como a aquellos que tienen FE mayor o igual al 50% pero con una FE previamente documentada menor al 50%2 o pacientes con FE mayor al 40%, previamente documentada como menor al 35%4.

Independientemente de los valores de FE estipulados, tanto las guías de práctica clínica como estudios observacionales, demuestran que los pacientes con ICFErec se encuentran dentro del grupo de pacientes con FE preservada o de rango intermedio1,3,5,6. Esto hace evidente que el seguimiento de los pacientes cobra un rol fundamental para definir los individuos que pertenecen a este grupo.

b. Epidemiología y pronóstico

Aunque el pronóstico general en pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática es relativamente pobre, con un 25% de mortalidad al año y un 50% de mortalidad a los 5 años7, aproximadamente el 25% de los pacientes con miocardiopatía dilatada con inicio reciente de IC (menor a 6 meses) tienen un curso clínico relativamente benigno con mejoría espontánea de los síntomas y recuperación parcial, o en algunos casos completa, de la función sistólica del ventrículo izquierdo8.

Para algunas etiologías, como se describe en la próxima sección, la recuperación de la FE y el remodelado reverso del ventrículo izquierdo ocurren una vez que se resuelve o se elimina el evento adverso que desencadenó el episodio de IC. Este incremento de la FE puede ocurrir “espontáneamente” en algunas formas de miocardiopatía (MCP) dilatada, y dicho cambio generalmente ocurre en el contexto del uso de la terapia médica y de dispositivos recomendados por las guías5. Normalmente no es posible discernir claramente el componente espontáneo de la mejora en la función miocárdica, ya que la mayoría de los pacientes son tratados con terapia médica óptima (TMO). En algunas situaciones, la recuperación de la función del ventrículo izquierdo puede ocurrir en una proporción relativamente alta de personas, incluso cuando la gravedad de la insuficiencia cardíaca o deterioro de la FE fueron severos8.

La evolución natural de la recuperación de la FE es difícil de establecer con certeza ya que no hay hasta el momento estudios clínicos multicéntricos a gran escala, y los ensayos publicados a la fecha utilizan diferentes definiciones de mejoría de la FE. Sin embargo, numerosos registros demostraron que esta población tiene menor mortalidad y tasa de internaciones por IC que aquellos pacientes con ICFEred e ICFEpre9-11 (Figura 1). Varias características clínicas se repiten a lo largo de las cohortes de pacientes con ICFErec como asociadas con una mayor probabilidad de mejorar la FE. Estas características incluyen el sexo femenino, causa no isquémica de IC, duración más corta de la IC, menor grado remodelado ventricular en la evaluación inicial6,12. Además, similar a lo que ocurre con los pacientes con ICFEpre, la evaluación del conjunto de pacientes con ICFErec ha demostrado que es un grupo heterogéneo con distintos fenotipos clínicos y la consecuente evolución deferencial13. En este sentido, Perry y cols. identificaron once variables clínicas y luego realizaron un análisis por subgrupos de una cohorte de pacientes con ICFErec, identificando siete fenotipos clínicos. El tratamiento farmacológico (excepto el uso de betabloqueantes) como el tratamiento no farmacológico fue significativamente diferente entre los subgrupos, al igual que la mortalidad (94% en pacientes con QRS superior a 120 ms vs. 16% en aquellos con diagnóstico asociado de cardiopatía isquémica), aunque no pudo determinarse si el uso de medicación en cada grupo contribuyó a la diferencia en la mortalidad entre los subgrupos. Solo aquellos pacientes con QRS superior a 120 ms presentaron significativamente una mayor proporción de decremento de la FE por debajo del 50%13.

c. Fisiopatología

Los fármacos y dispositivos que demostraron reducir de forma significativa la morbimortalidad en insuficiencia cardíaca también conducen a una disminución del volumen y de la masa del ventrículo izquierdo, restaurando la forma elíptica más fisiológica del ventrículo. Estos cambios beneficiosos representan la suma de una serie de cambios micro- y macroestructurales y funcionales de los cardiomiocitos, y se denominan en conjunto remodelado reverso. Se ha demostrado que hay subgrupos de pacientes cuyos corazones evidenciaron características de remodelado reverso, ya sea de forma espontánea o después del tratamiento médico o con dispositivos, que presentan menor número de eventos futuros de IC. Este último fenómeno se conoce como recuperación miocárdica. A continuación, se describirán los mecanismos fisiopatológicos del remodelado cardíaco, del remodelado reverso y de la recuperación del miocardio, con la intención de proporcionar un marco conceptual para comprender la recuperación de la FE en los pacientes con ICFErec.

Remodelado ventricular

El término remodelado ventricular o remodelado cardíaco describe los cambios en la masa, el volumen, la forma y la composición del ventrículo izquierdo en respuesta a estímulos neurohormonales, mecánicos y/o sistémicos. La remodelación puede ser fisiológica (adaptativa), como en el crecimiento normal o por entrenamiento físico, o patológica (maladaptativa), como es en la IC. En ambos casos, los cambios incluyen modificaciones estructurales y funcionales de los cardiomiocitos, y alteraciones en la cantidad y composición de la matriz extracelular (MEC), lo que conlleva transformaciones en el volumen de las cámaras cardíacas14.

A nivel celular, los miocitos defectuosos se hipertrofian produciendo cambios en el acoplamiento excitación-contracción que conducen a alteraciones en las propiedades contráctiles. Además, se produce pérdida progresiva de miofilamentos, desensibilización adrenérgica15, disfunción mitocondrial, con el consiguiente déficit energético, y pérdida progresiva y/o desorganización del citoesqueleto. En conjunto, estos cambios conducen a una disminución del acortamiento y a una relajación prolongada del cardiomiocito defectuoso. El resultado final de esta secuencia de eventos es un mayor deterioro del rendimiento cardíaco y un aumento de la activación neurohormonal16.

A nivel molecular, se ha demostrado que a medida que los miocitos se estiran, aumenta la actividad local de noradrenalina y la liberación de angiotensina y endotelina, entre otros mediadores. Estos cambios, a su vez, estimulan la expresión de proteínas alteradas y la hipertrofia de los miocitos. El aumento de la activación de la aldosterona y citocinas también puede estimular la síntesis de colágeno, lo que conduce a la fibrosis y la remodelación de la MEC. Los cambios en la MEC incluyen modificaciones en el metabolismo del colágeno (disminución del contenido total, cambios en la expresión de los subtipos, alteraciones del entrecruzamiento de las fibras), modificaciones en las conexiones entre las células y la MEC través de integrinas y cambios en el equilibrio entre los inhibidores y activadores de las metaloproteinasas de la matriz. Todas estas alteraciones provocan una dilatación progresiva y un aumento de la esfericidad del ventrículo izquierdo. El aumento resultante en el volumen telediastólico, junto con el adelgazamiento concomitante de la pared, pueden llevar a un desequilibrio progresivo de la poscarga ventricular que contribuye a una disminución del volumen sistólico14.

A nivel hemodinámico, la sobrecarga de presión y/o de volumen favorece y perpetúa la hipertrofia y dilatación de las cámaras cardíacas. El aumento del estrés parietal crea un círculo vicioso que inicia con la hipoperfusión del subendocardio, con isquemia resultante y empeoramiento de la función ventricular; aumento del estrés oxidativo con la activación de genes sensibles a la generación de radicales libres (factor de necrosis tumoral alfa [TNF-alfa], interleucina 1 [IL-1]), al estiramiento (angiotensina II, endotelina y TNF-alfa) y activación de vías de señalización de hipertrofia17.

Remodelado reverso

Kass y Levin fueron los primeros en describir el remodelado reverso como desplazamiento hacia la izquierda en la curva de presión-volumen del VI (Figura 2). Este desplazamiento hacia la izquierda implica un cambio en la geometría ventricular con disminución del tamaño del VI, lo que refleja modificaciones intrínsecas del músculo cardíaco, y no solamente cambios en el volumen de la cavidad18,19. El remodelado reverso se asocia con menor número de hospitalizaciones por IC y menor mortalidad cardiovascular; existe, además, una correlación directa entre el grado de remodelado reverso y la probabilidad de muerte20.

Los mecanismos moleculares y celulares precisos responsables del remodelado reverso no están completamente dilucidados y continúan siendo estudiados. Sin embargo, se demostró una disminución en la hipertrofia de los cardiomiocitos en pacientes bajo tratamiento farmacológico y dispositivos de asistencia ventricular21. Los cambios morfológicos en el tamaño de los miocitos se acompañan de modificaciones en la expresión génica de proteínas sarcoméricas, de mediadores de señalización adrenérgica y de proteínas del citoesqueleto. Los genes involucrados en el acoplamiento excito-contráctil también retornan a niveles de expresión observados en pacientes sin IC22. Se ha demostrado, además, una disminución de la hiperfosforilación del receptor de rianodina, relacionado a disfunción contráctil por fuga de calcio del retículo sarcoplasmático23, normalización de la densidad de los receptores adrenérgicos β y una mayor capacidad de respuesta inotrópica al isoproterenol24.

Además de cambios en la función y morfología de los cardiomiocitos durante el remodelado reverso, se han demostrado modificaciones en la MEC, así como en la densidad microvascular. Se ha demostrado una disminución del contenido total de colágeno consecuente con la disminución de la concentración de moléculas profibróticas como la angiotensina II y la aldosterona25. Por otro lado, la disminución de la sobrecarga hemodinámica induce una regulación positiva de los genes involucrados en la angiogénesis, lo que conduce a un aumento de la densidad microvascular miocárdica, mejorando la reserva de flujo coronario22.

En la sección dedicada a Tratamiento de este trabajo se describirá la contribución de las terapias farmacológicas y no farmacológicas al desarrollo del remodelado reverso.

Recuperación miocárdica

La regresión de fenotipo de insuficiencia cardíaca durante el remodelado reverso no significa, en sí mismo, que la estructura y función celular sea normal, lo que puede explicar por qué el remodelado puede estar asociado con diferentes resultados clínicos.

A diferencia del remodelado reverso, el término recuperación miocárdica se ha utilizado por algunos autores para describir la normalización de los cambios genéticos, moleculares, celulares y geométricos del VI, que provocan una remodelación cardíaca sostenida en el tiempo asociada a ausencia de eventos cardíacos futuros. En contraposición, la expresión remisión miocárdica se refiere a la normalización de la función ventricular, pero con remodelado ventricular insuficiente para prevenir recurrencia de eventos de insuficiencia cardíaca (Figura 2). Por tanto, aunque la remisión del miocardio puede estar asociada con la estabilización del curso clínico de la insuficiencia cardíaca, así como con la reversión de muchos aspectos del fenotipo de insuficiencia cardíaca, no está asociada con la ausencia de eventos cardíacos futuros22.

Las diferencias entre la recuperación y la remisión del miocardio no están dilucidadas. Mann y cols. proponen un posible mecanismo extrapolado de la deformación elástica de los materiales22. En mecánica, la deformación de un material se refiere al cambio en la forma o tamaño de un objeto debido a una fuerza aplicada. La Figura 2A muestra un ejemplo de un diagrama de tensión vs. deformación de un material que está expuesto a una carga incrementada. Con el aumento de la tensión, hay un aumento en la longitud del material hasta el punto en el que no son posibles más cambios de longitud sin que el material se rompa (punto de fractura). Es importante destacar que si el material vuelve a su estado original cuando se retira la carga, esto se conoce como deformación elástica.

Por el contrario, si durante la aplicación de la tensión, las propiedades mecánicas del material se modifican de forma irreversible, de modo que el objeto regresará solo parcialmente a su forma original cuando se elimine la tensión, esto se denomina deformación plástica. A veces, ocurre que la deformación elástica se produce bajo un cierto nivel de tensión y la deformación plástica se produce cuando se excede ese nivel de tensión. Independientemente, la distinción importante es si el material vuelve a su estado original cuando se elimina la tensión. Los autores proponen un paralelismo entre el remodelado reverso con la deformación plástica (Figura 2B) y entre la recuperación del miocardio con la deformación elástica (Figura 2C), teniendo en cuenta que el corazón recuperado vuelve a la normalidad después de eliminar la sobrecarga hemodinámica. De esta forma, proponen que el remodelado reverso sin recuperación representa una reversión del fenotipo de insuficiencia cardíaca que ocurre en corazones que han sufrido daño irreversible, mientras que la recuperación miocárdica representa una reversión del fenotipo de insuficiencia cardíaca que ocurre en corazones que tienen daño reversible (Figura 2D).

Si bien se desconocen los motivos biológicos que diferencian los cambios reversibles (elásticos) de los irreversibles (plásticos) en el corazón, es probable que la pérdida progresiva de miocitos cardíacos, los cambios irreversibles a nivel del ADN y desorganización tridimensional de la MEC que rodea a los miocitos cardíacos sean determinantes críticos que distinguen entre remodelado reverso y recuperación miocárdica16,26.

Etiologías

El remodelado reverso se ha demostrado en una amplia variedad de situaciones clínicas y se asocia con reducción de la morbimortalidad en pacientes con IC22. La mayoría de las situaciones clínicas de recuperación del miocardio ocurre después de una lesión transitoria (inflamación, infección viral, lesión tóxica), y con menor frecuencia en insultos de mayor duración o permanentes (infarto de miocardio, anomalías genéticas). De ello se desprende que la capacidad de recuperación de miocardio estaría dada por la naturaleza de la lesión que la provocó y la extensión del daño miocárdico subyacente que se produce durante la resolución de la lesión cardíaca22. Como puede observarse en la Figura 3, se describen cinco tipos de procesos etiológicos que inducen remodelado ventricular: 1) tóxicos, 2) anormalidades energéticas, 3) respuesta inflamatoria anormal, 4) sobreactivación neurohormonal, 5) carga hemodinámica incrementada27. De estos cinco mecanismos, los primeros tres están asociados con la recuperación espontánea y/o mediante tratamiento médico de la función y remodelado reverso del VI y se detallan a continuación.

Dentro de las agresiones o insultos tóxicos, la cardiotoxicidad inducida por alcohol y por trastuzumab son las más frecuentes8. En estudios in vitro, el etanol reduce la viabilidad y aumenta la muerte celular, conduce a la sobreproducción de especies reactivas del oxígeno (ROS) e induce inadecuado manejo del calcio intracelular28. Durante el curso de la remodelación cardíaca, la FE reducida suele ir precedida de dilatación del VI, aumento de la masa del VI y disfunción diastólica29. El cese de consumo de alcohol se asoció a una tasa de recuperación del miocardio mayor al 50% y a un aumento en la sobrevida30.

A diferencia de la miocardiopatía inducida por antraciclinas, la cardiotoxicidad de trastuzumab, un anticuerpo monoclonal que se dirige selectivamente al dominio extracelular del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), se produce rápidamente y es potencialmente reversible luego de la suspensión del tratamiento31. Esta mejoría suele producirse durante un período de meses después de la retirada del fármaco. En contraste con la cardiotoxicidad relacionada con las antraciclinas (tipo I), que da como resultado cambios ultraestructurales observables en la biopsia de miocardio, la cardiotoxicidad relacionada con trastuzumab (tipo II) no muestra anomalías ultraestructurales detectables, no es dosis dependiente y la reexposición a la droga parecería ser relativamente segura. Los niveles negativos de troponina también predicen la recuperación, lo que respalda la teoría de que trastuzumab se asocia con aturdimiento miocárdico sin necrosis32.

Se entiende por anormalidades energéticas a las alteraciones derivadas del desequilibrio entre el aporte y el consumo de oxígeno. El remodelado ventricular producido por taquiarritmias, así como por la miocardiopatía por estrés o por hipertiroidismo son frecuentemente reversibles, una vez iniciado el tratamiento adecuado o superado el evento. En las taquicardiomiopatías, el aumento sostenido de la frecuencia cardíaca ventricular conduce a la dilatación cardíaca e insuficiencia mitral, asociadas a elevación de las presiones de llenado ventricular, disminución de la contractilidad, adelgazamiento de la pared ventricular y, finalmente, insuficiencia cardíaca con activación neurohormonal33. Dentro de los mecanismos subyacentes responsables de esta miocardiopatía se han descripo el manejo anormal del calcio y el almacenamiento reducido de energía celular, lo que conlleva un uso anormal de esta última. Estos mecanismos determinan el remodelado miocárdico, que incluye alargamiento celular, desalineación de las miofibrillas y pérdida de sarcómeros y alteraciones en la MEC34. En modelos experimentales, algunos de estos cambios pueden observarse tan pronto como 24 a 48 horas después de la estimulación miocárdica rápida, con deterioro continuo de la función ventricular hasta por 3 a 5 semanas35.

Sin embargo, en la literatura se reporta que más del 90% de los pacientes con taquicardiomiopatías muestra mejoría de la FE mayor al 10% con el tratamiento y aproximadamente el 80% recuperan completamente la función ventricular8.

En el síndrome de takotsubo o miocardiopatía por estrés, el mecanismo subyacente es la activación simpática aguda que conduce al desequilibrio energético. Dicho desequilibrio se traduce en anomalías del movimiento de la pared ventricular y disfunción sistólica, que se normalizan precozmente, con restablecimiento de la FE36.

Son poco frecuentes los casos de miocardiopatía secundaria a hipertiroidismo en ausencia de una enfermedad cardíaca previa. Los mecanismos subyacentes no son claros, pero la presencia de taquiarritmias auriculares (debido a los efectos de la hormona tiroidea sobre el tejido auricular y la conducción nodal) aumenta la posibilidad de una miocardiopatía inducida por taquicardia. Además, del exceso de hormona tiroidea produce una regulación positiva de receptores beta adrenérgicos, lo que explicaría que, en casos fulminantes de tirotoxicosis, produzca un aturdimiento miocárdico similar a la miocardiopatía por estrés37.

El tercer mecanismo fisiopatológico responsable del remodelado ventricular es la inflamación, y dentro de ella, se describen tres etiologías inflamatorias que frecuentemente presentan recuperación de la FE, que incluyen la miocarditis, la miocardiopatía periparto y el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. En la miocarditis se ha documentado en serie de casos una recuperación espontánea de la función ventricular en el 40 a 100% de los pacientes8. En el curso de la enfermedad, no se han registrado diferencias significativas en la evolución de los pacientes que recibieron tratamiento inmunosupresor, inmunoadsorción o terapia antiviral en relación a los grupos control38. Paradójicamente, en la miocarditis fulminante se han observado los mejores resultados con el tratamiento médico39.

La miocardiopatía periparto se produce entre el último mes de embarazo de mujeres sanas o dentro de los 5 meses posteriores al parto. La fisiopatología está aún en estudio, pero se proponen múltiples mecanismos entre los que se incluyen miocarditis viral, procesos autoinmunes y/o respuesta inmune anormal al embarazo, respuesta anormal al estrés hemodinámico del embarazo, inflamación inducida por citocinas, desnutrición, factores genéticos, producción excesiva de prolactina, aumento del tono adrenérgico e isquemia miocárdica40. El pronóstico a largo plazo es variable; en registros de Estados Unidos y Alemania se observó un porcentaje de recuperación de hasta el 80%, mientras que, en Sudáfrica, la tasa de recuperación completa a los 6 meses fue del 23%, con una mortalidad del 13%. El tratamiento médico estándar para IC es fundamental para la recuperación, y a pesar de su instauración, hasta un 25% de las pacientes progresan a la IC crónica41.

La miocardiopatía séptica se observa en hasta un 30% de los pacientes con sepsis, y se caracteriza por disfunción cardíaca no isquémica asociada a dilatación y disfunción (sistólica o diastólica) del VI o biventricular, con la consecuente diminución de la contractilidad42. La disfunción miocárdica secundaria a sepsis se desarrolla como consecuencia de múltiples mecanismos. Por un lado, la respuesta excesiva del huésped a una infección, a través de la síntesis masiva de citoquinas proinflamatorias, óxido nítrico y ROS, induce daño tisular y disfunción mitocondrial. Por otro lado, se producen trastornos metabólicos, disminución de la respuesta adrenérgica y cambios en la expresión génica de proteínas que conducen a la desregulación del manejo del calcio intracelular y contribuyen a la alteración de la contracción del cardiomiocito43. En los pacientes que sobreviven a la sepsis, la disfunción ventricular es frecuentemente reversible, con recuperación de al menos el 10% de la FE en la gran mayoría de los pacientes. Paradójicamente, los pacientes que presentan mayor dilatación del VI parecen tener el mejor pronóstico general, lo que sugiere que dicho mecanismo adaptativo podría mantener un adecuado volumen sistólico e índice cardíaco normal durante curso de la infección, evitando un deterioro orgánico mayor (44).

d. Evaluación

Como fue mencionado anteriormente, para el diagnóstico de la ICFErec es fundamental conocer la trayectoria de la función ventricular en estos pacientes, y los estudios por imágenes son la principal herramienta para llevar a cabo esta tarea. Existen, además, biomarcadores y pruebas funcionales que contribuyen a la identificación de estos individuos. Por otro lado, el seguimiento y la evaluación continua de los pacientes con ICFErec son cruciales, ya que permitiría identificar precozmente parámetros de deterioro de la función ventricular y así posibilitar la instauración de medidas para evitar la recaída. En esta sección se describirán las características clínicas y los métodos de evaluación y seguimiento de los pacientes con ICFErec.

La persistencia de los síntomas de sobrecarga (distensión yugular, edemas y disnea de esfuerzo) así como el requerimiento persistente de diuréticos para el alivio de dichos síntomas identifica una población de pacientes con mayor riesgo de presentar nuevas hospitalizaciones y recaída de la MCP5. Halliday y cols. demostraron que, en pacientes con MCP dilatada y FE recuperada, el aumento de la frecuencia cardíaca después de retirar el tratamiento identifica a los pacientes que tienen más probabilidades de recaer45. El electrocardiograma (ECG) es un método sencillo y económico que permite estratificar el riesgo en los pacientes con ICFErec. La imagen de bloqueo completo de rama izquierda (BCRI) se asocia con menor respuesta al tratamiento médico, aunque predice una mejor respuesta a la terapia de resincronización cardíaca46. Un QRS superior a 120 ms, con o sin terapia de resincronización (TRC), identificó a un grupo de pacientes con mayor caída de la FE en el seguimiento13.

A pesar de la mejoría de la FE, en pacientes con ICFErec pueden persistir elevados biomarcadores de daño miocárdico, inflamación y activación neurohormonal47. Aunque en menor grado que en individuos con ICFEred, los pacientes con ICFErec demostraron tener niveles menos elevados de norepinefrina plasmática, de actividad de la renina plasmática, endotelina I y aldosterona. Biomarcadores no tradicionales, especialmente aquellos involucrados en sistemas de señalización cardioprotectores, demostraron ser predictores independientes de los resultados clínicos. Dentro de este grupo se destacan la galectina 3, el receptor ST2 (miembro de la familia de receptores de interleucina 1), sFlt-1 (forma circulante del ST2), factor de diferenciación de crecimiento 15 (GDF-15), factor de necrosis tumoral α (TNFα) y biomarcadores de recambio de matriz extracelular (inhibidor tisular de metaloproteinasas [TIMP] 1, metaloproteinasa de matriz [MMP] 2 y MMP 9). Los niveles de troponina y de la fracción N-terminal del péptido natriurético cerebral (NT-proBNP) han demostrado correlacionarse proporcionalmente a la clase funcional y ser predictores de mortalidad en pacientes con ICFEpre e ICFEred. Aunque en valores menores a los detectados en los dos tipos de IC antes mencionadas, en individuos con mejoría de la FE también se evidenciaron niveles anormalmente elevados de marcadores de daño miocárdico2,4,48.

Los estudios por imágenes colaboran en la búsqueda etiológica de la MCP y permiten valorar la respuesta al tratamiento. La fracción de eyección del ventrículo izquierdo es la medida estándar de la función del VI, con diversos grados de precisión y reproducibilidad, según la técnica de imagen utilizada. La ecocardiografía posibilita la valoración macroscópica y funcional del miocardio mediante la medición de la FE, los volúmenes ventriculares y el grado de insuficiencia mitral. Estas modificaciones se hacen evidentes, en la mayoría de las cohortes de pacientes con ICFErec, entre los 3 y los 6 meses49. Se ha demostrado que en pacientes con ICFErec en los que se evidencia una mejora macroscópica, la medición de la tensión longitudinal global (GLT, por sus siglas en inglés, o strain) y la función diastólica pueden permanecer alteradas. Un GLT normal demostró una alta sensibilidad y precisión para predecir una FE estable en el seguimiento, y valores de GLT menores al 16%, en pacientes con ICFErec, presentaron más probabilidades de experimentar una recurrencia de la disfunción del VI50.

La resonancia nuclear magnética cardíaca es una importante herramienta para caracterizar las miocardiopatías en el momento del diagnóstico en la IC de novo y proporcionar información funcional y anatómica. La presencia, así como la extensión del realce tardío de gadolinio, y la cuantificación del volumen extracelular y la fibrosis son predictores de la respuesta al tratamiento farmacológico y no farmacológico. Además, la ausencia de realce tardío de gadolinio ha demostrado ser un predictor independiente de remodelado reverso, lo que se asocia a un mejor pronóstico25,51.

Publicaciones recientes mostraron que hasta un 25% de las MCP dilatadas idiopáticas y un 15% de las MCP periparto presentan truncamientos en el gen de la titina (TTN). Las variantes truncadas de la TTN, a diferencia de otras MCP de origen genético, pueden presentar recuperación de la FE luego del TMO o la terapia con dispositivos de asistencia ventricular mecánica52,53. Por otro lado, mutaciones en genes como LMNA (codifica a las proteínas laminina A y C), DSP (codifica a la proteína desmoplaquina), SCN5A (codifica a la subunidad alfa del canal de sodio dependiente de voltaje) y FLNC (codifica la proteína de unión a actina filamina C) presentan mayor riesgo de muerte súbita54, por lo que en pacientes con MCP dilatada el screening genético de este tipo de variantes, así como del truncamiento de TTN, aportará valiosa información para optimizar el tratamiento.

e. Tratamiento

Existe una amplia evidencia científica que respalda el rol del tratamiento farmacológico, las intervenciones quirúrgicas o la terapia con dispositivos en el remodelado reverso de pacientes con IC. Sin embargo, los ensayos enfocados específicamente en pacientes con ICFErec son escasos, y la evidencia para definir el tratamiento de este grupo de pacientes surge principalmente del análisis de estudios de suspensión, más que del inicio, de fármacos y/o terapias. Dichos ensayos se describen a continuación.

Betabloqueantes

Los estudios clásicos demostraron que estas drogas mejoran la morbimortalidad con el tratamiento a largo plazo en pacientes con ICFEr sintomática. Además, demostraron promover el remodelado reverso mediante la disminución de los volúmenes de fin de diástole y de fin de sístole, y de la mejoría de la FE, independientemente de la etiología de la miocardiopatía. Estudios in vitro demostraron que el tratamiento sostenido con betabloqueantes, principalmente carvedilol y metoprolol, mejora la contractilidad, la reserva contráctil y el manejo del calcio en el cardiomiocito23.

Numerosos estudios mostraron que la suspensión de los betabloqueantes en pacientes con ICFErec provocó una disminución significativa de la FE, un aumento del volumen de fin de diástole, un incremento del NT-proBNP y de las internaciones por IC. Además, el reinicio de la terapia retrogradó dichos cambios en unas pocas semanas o meses55. Estos datos sugieren fuertemente que los betabloqueantes tendrían efectos preventivos sobre la recurrencia de la remodelación del VI.

Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina

(IECA), antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA2)

Aunque con un efecto menos marcado sobre la reducción de volúmenes de fin de diástole y de fin de sístole que los betabloqueantes20, los IECA y ARA2 previenen la remodelación del VI, así como la dilatación y la hipertrofia, reducen la mortalidad por todas las causas y la hospitalización por IC en miocardiopatía isquémico-necrótica y no isquémico-necrótica56. Enzan y cols. demostraron que el uso de estas drogas se asoció con ICFErec a los 3 años de seguimiento en pacientes con MCP dilatada e ICFEred, y con mayores valores de FE con relación al grupo sin IECA/ARA257.

Por otro lado, el análisis de las causas de discontinuación de IECA y ARA2, como la hipokalemia y la enfermedad renal crónica, han sugerido que tanto la discontinuación como la incapacidad de titular estas drogas en pacientes con IC se asocian a peores resultados en términos de mortalidad. En el registro ESC-HFA-EORP Heart Failure Long-Term, la hiperkalemia no se asoció con un menor riesgo de sobrevida luego del ajuste por interrupción del fármaco, lo que indicaría que la hiperkalemia puede ser un factor de riesgo para la interrupción de los IECA/ARA2 y, a través de esta asociación, convertirse en un marcador de riesgo en lugar de un factor de riesgo para peores resultados58,59.

Por otro lado, varios estudios han evaluado el rol de los IECA y ARA2 para el tratamiento de la ICFEpre y no han logrado demostrar disminuir mortalidad60-62. Sin embargo, estas drogas están indicadas en el tratamiento de la ICFEpre para el control de la presión arterial y para prevenir la progresión del daño de órganos blanco como la disfunción renal1. De esta forma, si bien hasta la redacción de este trabajo no hay evidencia suficiente para la discontinuación de este grupo de fármacos en ICFErec, la presencia de factores de riesgo cardiovascular, así como el efecto beneficioso en la reducción de internaciones por IC en ICFEpre justifica la permanencia de los IECA y ARA2 en el tratamiento de pacientes con función sistólica recuperada.

Antagonista de los receptores de mineralocorticoides (ARM)

La aldosterona contribuye de manera preponderante a la fisiopatología de la insuficiencia cardíaca estimulando la fibrosis miocárdica, por lo que el tratamiento con ARM bloquea el aumento de la síntesis de colágeno, disminuye los valores de marcadores de recambio de la MEC, y por consiguiente, remodelado ventricular63.

Está bien documentado que los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides reducen la mortalidad y las hospitalizaciones en pacientes con ICFEred. Además, la espironolactona, aunque no la eplerenona, favoreció una disminución significativa del volumen de fin de diástole y de fin de sístole y aumento de la FE, en pacientes con ICFEred en tratamiento con IECA/ARA264. Dicha variación es cuantitativamente menor que la observada con el tratamiento con betabloqueantes, y superior a la demostrada con IECA/ARA220. Algunos autores postulan que la diferencia entre espironolactona y eplerenona observada en cuanto al remodelado ventricular podría corresponder al corto período de seguimiento, así como a la mejor terapia basal en los ensayos de eplerenona65.

Por otro lado, Cheng y cols. demostraron que en pacientes con ICFErec la discontinuación de espironolactona produjo un 58% de recaída vs. un 13% en el grupo que continuó el tratamiento, con empeoramiento de los síntomas en el primer grupo. Además, aquellos individuos que continuaron con el tratamiento mostraron una tendencia persistente a la mejoría en los volúmenes del VI, mientras que aquellos a quienes se les discontinuó la droga no evidenciaron cambios con respecto a los parámetros basales66.

Debido al importante efecto antifibrótico así como al efecto diurético de los ARM, la evidencia demuestra que los pacientes con recuperación, sin remisión, de la función miocárdica deberían continuar el tratamiento con este grupo de fármacos. Aun en aquellos individuos que presentan características de remisión completa resulta poco intuitivo el retiro de estas drogas.

Inhibidor del receptor de angiotensina-neprilisina (ARNI)

El estudio PARADIGM-HF demostró que el sacubitril-valsartán redujo en un 20% la muerte cardiovascular y las hospitalizaciones por IC, y en un 16% la mortalidad por todas las causas, en comparación con enalapril67. Januzzi y cols. demostraron en el ensayo PROVE que sacubitril-valsartán aumentó significativamente la FE y disminuyó los volúmenes del VI, en comparación con el valor inicial a los 6 meses. Dichos cambios continuaron a los 12 meses. Los mayores beneficios se observaron en aquellos pacientes con insuficiencia cardíaca de reciente comienzo o aquellos que no tomaban un IECA o un ARA2 al inicio del estudio68. Estudios posteriores reafirmaron el rol de los ARNI en el remodelado cardíaco, señalando que el beneficio de esta droga ocurría desde el inicio del tratamiento69 y no solo en la reducción de volúmenes de VI y en la recuperación de la FE, sino también en el remodelado reverso de la aurícula izquierda, en la reducción del grado de insuficiencia mitral y tricuspídea y en la disminución de la presión de la arteria pulmonar. Chang y cols. demostraron que, en pacientes con recuperación de la FE igual o mayor al 50% luego del tratamiento con ARNI, la disminución de la dosis de sacubitril-valsartán o el cambio de terapia a IECA/ARA2 se asoció con un nuevo deterioro de la función cardíaca y peor pronóstico70.

Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2)

A partir de los resultados obtenidos en los primeros estudios de gliflozinas en pacientes con ICFEred (DAPA-HF, EMPEROR-Reduced) se planteó la hipótesis de que los iSGLT2 reducirían el remodelado del ventrículo independientemente de la presencia o no de diabetes, lo que podría explicar sus beneficios en la insuficiencia cardíaca. Tanto en modelos animales como en ensayos clínicos, empagliflozina disminuyó significativamente los volúmenes y la hipertrofia del VI, redujo la activación neurohormonal y mejoró la FE en comparación con el grupo de control71,72.

Los múltiples efectos de las gliflozinas son independientes de sus acciones sobre el metabolismo de la glucosa y los lípidos. Los mecanismos por los cuales los iSGLT2 inducen el remodelado reverso no está completamente dilucidado, pero los efectos hemodinámicos y metabólicos se cuentan entre los primeros responsables de los cambios estructurales y funcionales de este grupo de drogas. Se ha demostrado que reducen el volumen intravascular circulante a través de la diuresis osmótica y la natriuresis, lo que disminuye la precarga y la poscarga, mejorando el trabajo cardíaco y la función del VI. Por otro lado, los iSGLT2 mejorarían el rendimiento miocárdico incrementando la eficacia metabólica mediante varios mecanismos como aumento de los niveles circulantes de β-hidroxibutirato, aumento de la eritropoyetina, aumento del calcio y función mitocondrial y reducción del estrés oxidativo. Además, inducen cambios favorables en la función del endotelio vascular, con disminución de la rigidez arterial y de la resistencia vascular. Por último, estudios in vitro con dapagliflozina y empagliflozina demostraron el efecto antifibrótico cardíaco en fibrosis posinfarto o inducida por angiotensina II73-75.

Ante el evidente beneficio de las gliflozinas en ICFEred, así como los amplios efectos cardiovasculares, renales y metabólicos, parecería una opción poco viable la suspensión del tratamiento con estas drogas en la ICFErec.

Finalmente, y antes de continuar con las terapias no farmacológicas, cabe mencionar la evidencia más robusta en cuanto al tratamiento farmacológico en ICFErec, el ensayo TRED-HF76. El objetivo de este trabajo fue evaluar la seguridad y eficacia de la discontinuación de tratamiento farmacológico para IC en pacientes con ICFErec. Este ensayo fue realizado en Reino Unido y se incluyeron pacientes con MCP dilatada previa, asintomáticos, que hubiesen mejorado la FE desde valores menores al 40% hasta 50% o más, con normalización del volumen de fin de diástole y valores concentración de NT-pro-BNP inferior a 250 ng/l. Los participantes recibían diuréticos de asa (12%), betabloqueantes (84-92%), ARM (47%) y IECA/ARA2 (100%), y fueron randomizados a dos grupos: 25 pacientes a los que se les redujo o suspendió de forma escalonada el tratamiento farmacológico durante un máximo de 16 semanas, y 26 pacientes a los que se les mantuvo el tratamiento convencional durante ese mismo período. En la Figura 4 y en la Tabla 1 se muestran los resultados, en los que se evidenció que al 40% de los pacientes a los que se les suspendió el tratamiento tuvieron una recaída durante el estudio, y el 26% presentaron eventos definidos por los investigadores como recaída de la MCP (reducción de la FE de más del 10% y menos del 50%; un aumento mayor del 10% del volumen de fin de diástoles del VI, aumento del doble en la concentración inicial de NT-pro-BNP y a más de 400 ng/l, evidencia clínica de insuficiencia cardíaca) en las primeras 16 semanas de retirada de la medicación.

A pesar de las limitaciones del estudio TREND-HF, y de toda la evidencia mencionada anteriormente, no parece recomendable intentar la suspensión completa del tratamiento farmacológico en los pacientes con ICFErec. La identificación de subgrupos de pacientes que presenten una remisión total y permanente de la función miocárdica permitiría la retirada segura de la terapia farmacológica.

Revascularización

Con el objetivo de mitigar el desequilibrio energético en el miocardio, de acuerdo con lo propuesto en la Figura 3, numerosos estudios han demostrado que la revascularización miocárdica es una pieza fundamental en la recuperación de la función cardíaca. La revascularización temprana en infartos con supradesnivel del segmento ST limita el tamaño del infarto y la disfunción progresiva del VI. Tanto con el uso de trombolíticos como con la revascularización percutánea y quirúrgica, se evidenció una disminución de los volúmenes del VI e incremento de la FE77-79. Aunque con menor beneficio, la revascularización tardía o en pacientes con cardiopatía isquémica crónica también ha demostrado remodelado reverso del VI, con mejoría de la función sistólica y diastólica80,81. La revascularización también se ha mostrado resultados favorables en pacientes con ICFEp con enfermedad coronaria, en quienes la revascularización mejoró tanto la función ventricular como la supervivencia82.

Teniendo en cuenta los resultados favorables relacionados con la revascularización en ICFEred y en ICFEpre, y a pesar de la falta de evidencia hasta el momento de revascularización en ICFErec, resulta lógico suponer que aquellos pacientes con ICFErec, ante el hallazgo de enfermedad coronaria y riesgo bajo del procedimiento, se beneficiarán con la revascularización.

Terapia de resincronización cardíaca (TRC)

La estimulación multisitio ha demostrado mejorar la contracción asincrónica cardíaca. Numerosos estudios mostraron una disminución significativa de los volúmenes de fin de sístole y diástole del VI, un aumento de la FE y disminución de la insuficiencia mitral en un tiempo de seguimiento que oscila entre 1 y 2,4 años. Además, subestudios de dichos ensayos evidenciaron una reducción significativa de la mortalidad y de las hospitalizaciones por IC. El mayor beneficio, los llamados superrespondedores, se demostró en pacientes de sexo femenino, con MCP no isquémico-necrótica, retraso significativo en la conducción intraventricular (QRS >150 ms, bloqueo completo de rama izquierda), índice de masa corporal menor a 30 kg/m2 y sin dilatación severa de la aurícula izquierda83-87.

Cay y cols. demostraron en pacientes superrespondedores a la terapia de resincronización que la suspensión de dicha terapia se asoció a una disminución significativa de la FE y de los metros caminados en la prueba de caminata de 6 minutos, y a un aumento de los volúmenes de fin de diástole y sístole del VI88. Debido a ello, la suspensión de dicha terapia en pacientes con ICFErec parecería no ser una alternativa beneficiosa para este tipo de individuos.

Dispositivos de asistencia ventricular mecánica (DAVM)

Los ejemplos más claros y mejor estudiados de remodelado reverso se han observado con estos dispositivos de asistencia como puente a la recuperación o al trasplante cardíaco. Este tipo de soporte induce una reducción significativa y sostenida de la precarga y de la poscarga, así como una disminución progresiva de la activación neurohormonal, mejorando así el gasto cardíaco. A nivel tisular, mejora la contractilidad y el manejo del calcio del cardiomiocito, disminuye el remodelado de la MEC y reduce la respuesta inflamatoria21. De esta forma, el apoyo con los DAVM induce cambios histológicos, estructurales, celulares y funcionales tanto a nivel cardíaco como sistémico. Ahora bien, esta evidente recuperación miocárdica, ¿es sostenida en el tiempo? Y, ¿permite la extracción del DAVM?

En ese sentido, el estudio RESTAGE-HF incluyó 40 pacientes de 6 centros con MCP dilatada no isquémico-necrótica, con FE promedio de 14% y en clase funcional III-IV de la clasificación de la New York Heart Association (NYHA), con requerimiento de inotrópicos y dispositivos de asistencia ventricular. A todos los pacientes se les colocó un dispositivo de flujo axial continuo Heartmate II asociado a tratamiento médico hasta la máxima dosis tolerada con IECA/ARA2, betabloqueantes, ARM y digoxina. A los 18 meses de la colocación de la asistencia, 19 pacientes cumplieron los criterios para extracción del DAVM con mejoría de la FE (promedio del 57%) y disminución significativa de los volúmenes cardíacos, 15 de los cuales permanecieron vivos, estables y sin requerimiento de trasplante cardíaco en el seguimiento promedio a 2,26 años (89).

Múltiples estudios mostraron que la recuperación cardíaca máxima como resultado del soporte con DAVM tiende a ocurrir precozmente luego de la colocación, con caída paulatina hasta valores cercanos al inicio de la terapia. Esto se debería a atrofia miocárdica por desuso, y cambios en el manejo del calcio en el cardiomiocito. Existen resultados contrapuestos en cuanto a la mejoría observada con dispositivos de flujo continuo vs. pulsátil, pero parecería evidente el mayor beneficio, con menor duración de la terapia, en paciente con MCP no isquémico necrótica90.

A pesar del beneficio observado con los DAVM como puente a la recuperación de la función ventricular, el elevado costo de su utilización así como el requerimiento de personal entrenado para la colocación y retiro y el estrecho seguimiento y evaluación que necesitan estos pacientes, hacen evidente que el empleo de esta terapia sea únicamente posible en centros especializados del primer mundo.

Cardiodesfibrilador implantable (CDI)

Aunque los beneficios de la terapia con CDI en ICFEred se han demostrado en múltiples ensayos clínicos, no hay hasta la fecha evidencia de beneficio de esta terapia en prevención primaria en ICFEpre. Por otro lado, Zeller y cols. demostraron que pacientes con insuficiencia cardíaca y mejoría de la FE superior al 35% durante el seguimiento tuvieron una reducción de la mortalidad con CDI similar a la observada en aquellos cuya FE permaneció por debajo del 35%. Aunque el riesgo de mortalidad y de muerte súbita de origen cardiovascular fue significativamente menor entre los pacientes con FE recuperada, en gran medida se conservó el beneficio del CDI91.

Por otro lado, el riesgo de taquicardia ventricular y la consiguiente utilización de la terapia de CDI disminuyen conforme mejora la función sistólica del VI, aunque parecería persistir un riesgo residual92. Este riesgo residual de taquicardia ventricular se debe sopesar frente a las consecuencias indeseables de la continuación de la terapia con el dispositivo, incluidas las descargas inapropiadas, el estrés psicosocial y las posibles infecciones y complicaciones relacionada con la colocación del dispositivo. La etiología del deterioro de la FE que hace suponer una mejoría perdurable de la función ventricular puede tener un menor riesgo de taquicardia ventricular después de la recuperación, por lo que el tiempo de observación clínico de la mejoría sería fundamental para la decisión de colocación de este tipo de dispositivos. En este sentido, el ensayo SAVE-CDI demostró, en pacientes con FE promedio de 28%, que luego de 6 meses de tratamiento con ARNI, casi uno de cada cuatro pacientes ya no cumplía los criterios para implante de CDI en prevención primaria, independientemente de la etiología. Además, se observó una reducción de los eventos arrítmicos directamente proporcional al incremento de la FE93.

Se hace evidente, a partir de lo antes mencionado, que aún no está claro el papel de la terapia con CDI en pacientes con ICFErec, por lo que resultan necesarios estudios que permitan definir el riesgo arrítmico de esta población, e identifiquen a aquellos pacientes que obtengan mayor beneficio con su utilización o con su suspensión. En la actualidad, y en ausencia de datos precisos, parecería sensato continuar con la terapia activa de CDI en la mayoría de los pacientes con ICFErec.

Discusión

A pesar de sus limitaciones, la cuantificación de la FE continúa siendo uno de los parámetros más utilizados para clasificar los distintos tipos de IC. Las guías más recientes definen ICFEred cuando la FE se encuentra por debajo del 40%, ICFEpre cuando los valores de FE se ubican por encima de 55%, e ICFE en rango intermedio cuando la FE está entre 40% y 55%. Durante el curso natural de las MCP, la FE puede incrementarse producto del tratamiento farmacológico y no farmacológico, definiendo un nuevo grupo de IC conocido como ICFErec. Estos pacientes inicialmente presentan niveles de FE reducida y luego recuperan a valores superiores al 40% o mayor al 10% de la FE basal.

Los mecanismos celulares y moleculares de la mejoría de la FE no están completamente dilucidados. Sin embargo, se han demostrado modificaciones en la morfología y funcionalidad de los cardiomiocitos y remodelado de la MEC que conllevan la reducción de los volúmenes de las cavidades cardíacas y de las asincronías inter- e intraventriculares y auriculoventriculares, disminución de la insuficiencia mitral funcional (IMF) y finalmente, a la mejoría de la FE. El remodelado reverso ha demostrado asociación con un mejor perfil clínico, paraclínico y evolución de los pacientes con ICFErec. Sin embargo, similar al “modelo de cáncer” descripto para la patología oncológica y otras patologías, los pacientes con ICFErec pueden presentar remisión de la enfermedad sin recuperación miocárdica completa. De esta forma, el retroceso del fenotipo de ICFEred luego del remodelado reverso no implica que la estructura y función celular cardíaca sea normal.

Debido a que los pacientes con ICFErec pueden presentar recuperación de la FE con o sin remisión total de su miocardiopatía, el seguimiento para la detección de signos, síntomas y complicaciones clínicas es de vital importancia para evitar las hospitalizaciones y disminuir el riesgo de mortalidad en esta población. Con este objetivo, y teniendo en cuenta la evidencia antes desarrollada, en la Figura 5 se propone un algoritmo de seguimiento de pacientes con ICFErec. La evaluación clínica de los síntomas y así como del ECG pueden identificar a los pacientes con ICFErec con mayor riesgo de recaída. Debido a que a la fecha no existen recomendaciones sobre el seguimiento de este tipo de pacientes, y teniendo en cuenta la evidencia para pacientes con ICFEred, parecería apropiado el seguimiento clínico estrecho cada 3 meses hasta la recuperación de la FE (FE mayor a 50%) y luego cada 6 a 12 meses.

Además del seguimiento clínico, la respuesta al tratamiento puede ser valorada mediante ecocardiografía a través de estimación de la función y la estructura miocárdica. Estas modificaciones se hacen evidentes, en la mayoría de las cohortes de pacientes con ICFErec, entre los 3 y los 6 meses. Debido a ello, en pacientes con FE menor al 50%, sería recomendable el control ecocardiográfico trimestral; mientras que en aquellos con FE superior o igual al 50% podrían continuar el seguimiento de forma semestral. La medición de la tensión longitudinal global (GLT o strain) y la función diastólica pueden evidenciar tempranamente alteraciones de la función miocárdica, por lo que estas mediciones ecocardiográficas deberían realizarse rutinariamente en pacientes con ICFErec.

La resonancia nuclear magnética cardíaca con realce tardío de gadolinio así como los test genéticos (truncamiento del gen TTN o mutaciones en LMNA y otros genes) permiten caracterizar anatómica y funcionalmente la etiología de la MCP, determinar el grado de fibrosis y aproximar la respuesta al tratamiento y el riesgo de muerte súbita. Estos estudios deberían realizarse al menos una vez durante el seguimiento de este grupo de pacientes, y el screening debería extenderse, al menos, a familiares de primer grado del caso índice (Figura 5).

Hasta la actualidad, no existe evidencia concluyente sobre el tratamiento de los pacientes con ICFErec. La última guía de la Sociedad Europea de Cardiología 2021 sobre Insuficiencia Cardíaca recomienda la continuación del tratamiento, a pesar de la recuperación de la FE, mientras que algunos investigadores plantean que podría intentarse la suspensión escalonada del tratamiento para ICFEred. Es claro que la recuperación de la FE no implica remisión completa de la MCP, y esto se hace evidente ante la recaída del 40% de los pacientes que suspendieron la medicación en el ensayo TRED-HF, aun con valores de FE mayores al 50% y asintomáticos. Teniendo en cuenta esto, en pacientes con persistencia de biomarcadores elevados, dilatación del VI y sintomáticos, a pesar de la recuperación de la FE, sería recomendable continuar con la medicación para ICFEred. Por otro lado, en individuos que presenten parámetros de remisión (asintomáticos, con valores de troponina y NT-proBNP normales, FE superior al 50% y normalización de los volúmenes ventriculares) podría considerarse el retiro gradual de la medicación con seguimiento clínico y ecocardiográfico estrecho. Teniendo en cuenta lo antes mencionado, en la Figura 6 se propone un algoritmo de tratamiento según se identifiquen parámetros de remisión o recuperación de la FE.

A partir del ensayo de Perry y cols, se hace evidente que el tratamiento de la ICFErec debe ser ajustado al paciente. La presencia de comorbilidades puede lograr identificar subgrupos de pacientes que se beneficien con la continuación de terapias específicas, permitiendo el retiro gradual de medicación y/o dispositivos, en presencia de marcadores de remisión miocárdica. En base a ello, se elaboró un algoritmo (Figura 7) teniendo en cuenta las comorbilidades más frecuentes de los pacientes con IC y las intervenciones terapéuticas que probaron reducir eventos cardiovasculares y mortalidad en dichas patologías, con el objetivo de resaltar la importancia de mantener ese tratamiento en pacientes con ICFErec aun con características de remisión miocárdica. Por ejemplo, sería provechoso continuar con inhibidores del sistema renina angiotensina aldosterona (IECA, ARA2, ARNI) en pacientes con hipertensión arterial, así como con iSGLT2 en diabéticos y con enfermedad renal crónica no dialítica. Como fue mencionado anteriormente, ante la presencia de mutaciones en genes que confieren mayor riesgo de muerte súbita (LMNA, DSP, SCN5A y FLNC), se debería priorizar la continuación de la terapia preventiva con CDI, realizando el recambio de generador, en caso de requerirlo.

Conclusión

Los pacientes con ICFErec constituyen un grupo de individuos con características y pronóstico distintivo frente a aquellos con ICFEred e ICFEpre. Las bases fisiopatológicas de la recuperación de la fracción de eyección subyacen en el remodelado reverso del ventrículo izquierdo. Este fenómeno comprende múltiples mecanismos que involucran cambios moleculares, celulares y de la matriz extracelular, modificado la citoarquitectura del miocardio y, finalmente, las dimensiones de las cámaras cardíacas y su función mecánica y eléctrica. De esta forma, el remodelado ventricular puede inducir mejoría de la fracción de eyección, con o sin remisión completa de la miocardiopatía de origen.

Numerosos registros evidenciaron que el grupo de pacientes con ICFErec presentan características clínicas, biomarcadores, comorbilidades y un pronóstico distintivo. Individuos más jóvenes, el sexo femenino, con mejor clase funcional y tolerancia al tratamiento médico óptimo (en particular, a IECA y betabloqueantes), MCP de etiología no isquémico-necrótica (en particular, MCP alcohólica e hipertensiva) y seguimiento previo al implante del CDI son los rasgos clínicos más característicos de esta entidad. La persistencia de niveles bajos de marcadores de daño miocárdico, inflamación y activación neurohormonal, así como la presencia de variantes truncadas de la TTN, han demostrado correlacionar con la permanencia en mejor clase funcional y ser predictores de mortalidad y buena respuesta al tratamiento médico. Todo ello determina un mejor pronóstico a mediano-corto plazo tanto en términos de mortalidad como en internaciones por IC en pacientes con ICFErec.

A la fecha de redacción de este trabajo, aún no han sido descriptos biomarcadores, parámetros clínicos o imagenológicos que permitan diferenciar fielmente la recuperación de la remisión miocárdica. Debido a ello, el seguimiento de los pacientes con ICFErec debe ser estrecho y la evaluación, integral y multidisciplinaria, incluyendo distintos marcadores. A partir de la identificación de aquellos pacientes con criterios de remisión, y teniendo en cuenta la coexistencia de comorbilidades, podría plantearse la suspensión gradual de la terapia farmacológica y/o no farmacológica cuya continuación no represente un claro beneficio. Dicha suspensión no es recomendable, y se desaconseja, en pacientes en los que, aun habiendo recuperado la FE, persisten con elevación de biomarcadores de daño miocárdico, inflamación y activación neurohumoral, así como con valores de FE inferiores al 50% o dilatación de cavidades.

El advenimiento de nuevos fármacos y la mayor disponibilidad para la población en general de dispositivos de terapia de resincronización y CDI han dejado en evidencia un importante grupo de pacientes con insuficiencia cardíaca y recuperación de la FE. A lo largo de este trabajo, se ha expuesto el análisis de registros, así como de pequeños ensayos clínicos que han permitido conocer las características clínicas y el pronóstico de esta población, pero aún se requieren grandes estudios clínicos randomizados específicos que proporcionen evidencia para orientar el tratamiento médico óptimo y definitivo de estos individuos.

Agradecimientos

A todos los médicos y residentes del servicio de Cardiología del Sanatorio de la Trinidad Mitre, por estimular la formación continua.

Al supervisor de este trabajo, por discutir los resultados y guiar en el armado de este manuscrito.

A Sofía Urrutia, Joaquín Vidaurreta y Juan Vázquez Epelbaum, por su compañerismo imprescindible.

A nuestras familias, por el apoyo incondicional.

A todos los que apoyaron, de una manera u otra, la finalización del trabajo.

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