Introducción

El síndrome antifosfolipídico (SAF, o por sus siglas en inglés APS) o síndrome de Hughes es una enfermedad rara, sistémica y de características autoinmunes, que provoca un estado trombofílico1.

Se define por la presencia de hipercoagulabilidad (eventos trombóticos en la circulación venosa o arterial) y/o complicaciones del embarazo (pérdida de embarazo, preeclampsia, eclampsia) en presencia de autoanticuerpos contra las proteínas plasmáticas que se ligan a fosfolípidos, principalmente a una proteína plasmática conocida como β2glicoproteína I (B2GPI)2.

Los primeros antecedentes de esta patología datan del año 1906, cuando August Paul von Wassermann, patólogo alemán, detecta los primeros anticuerpos antifosfolípidos (AAF) en pacientes con sífilis, a los cuales denominó anticoagulantes lúpicos3.

En el año 1952, Moore y Mohr encuentran pruebas serológicas falsas positivas para sífilis (lúes) en pacientes con enfermedades difusas del tejido conectivo y autoinmunes (VDRL positivas sin clínica ni serología de sífilis); posteriormente, Coonley y Fernstein detectan un anticoagulante circulante en el lupus eritematoso sistémico (LES) encontrando una fuerte correlación entre los anticuerpos asociados al LES y la trombosis4.

Años después se describen, en una serie de reportes de casos, fenómenos trombóticos compatibles con esta entidad, planteándose así como un conjunto de signos y síntomas, que el Dr. Graham R.V. Hughes, reumatólogo del hospital de St. Thomas de Londres (Reino Unido), describe por primera vez en 1983 como síndrome anticardiolipina, proponiéndose ya en ese entonces hallazgos clínicos y serológicos a manera de criterios para su diagnóstico5. El término fue posteriormente reemplazado por síndrome antifosfolipídico, cuando a principios de los años noventa se estableció con claridad la existencia de otros anticuerpos contra fosfolípidos distintos de la cardiolipina que también se asociaban con las manifestaciones clínicas del SAF, y es también descubierta la proteína plasmática capaz de unirse a los anticuerpos, denominada B2GPI, la cual se fija a los fosfolípidos y sirve de cofactor6,7.

Los AAF más relevantes son el anticuerpo anticoagulante lúpico (AAL), los anticuerpos anticardiolipina (AAC) y los anticuerpos anti β2glicoproteína I (anti-B2GPI) 8,9 (Tabla 1).

El SAF puede presentarse solo (primario) o junto a otras enfermedades autoinmunitarias (secundario). El SAF letal o catastrófico se define como un trastorno tromboembólico de evolución rápida, que afecta de manera simultánea tres o más órganos, sistemas o tejidos, lo cual culmina en los trastornos funcionales correspondientes. Este trastorno tiene una incidencia del 1-5% de la población general, con una prevalencia que aumenta con los años, siendo la edad media de presentación 31 años (entre 15-50 años), mayoritaria en el sexo femenino, con una relación aproximada de 3,5:1 con respecto al masculino10,12,13.

Dentro de las manifestaciones clínicas, las cardiovasculares son ampliamente conocidas. La enfermedad valvular es la más frecuente; otras presentaciones son la trombosis coronaria e intracardíaca, la afectación miocárdica y la hipertensión pulmonar. Estas se desarrollan más adelante13,14.

Materiales y métodos

Se ha llevado a cabo una búsqueda bibliográfica de diferentes fuentes, utilizando los buscadores PubMed, SciELO, Medscape, Medline y LILACS. Las revistas de libre acceso se consultaron utilizando Internet, aquellas con acceso restringido fueron consultadas en la biblioteca de la institución. Se seleccionaron los artículos más representativos publicados entre 1983 y 2018.

La búsqueda se realizó en dos idiomas: español e inglés, no realizándose restricciones. A los fines de ampliar manuscritos disponibles se examinó la bibliografía de los artículos seleccionados en primera instancia; asimismo, en el portal PubMed y en el motor de búsqueda Google se procedió a elegir el vínculo “artículos relacionados” respecto del material considerado más relevante.

Los términos empleados para la búsqueda fueron: antiphospholipid syndrome, cardiac manifestations in antiphospholipid syndrome, the heart and APS.

Fisiopatología

Como su nombre lo indica, el SAF está mediado por anticuerpos, que están dirigidos contra fosfolípidos o contra proteínas asociadas a fosfolípidos, siendo este último el mecanismo más frecuente. La más estudiada, una proteína plasmática denominada B2GPI, es una proteína compuesta por cinco dominios, presente en la superficie de las células endoteliales, monocitos y plaquetas15,16.

Como se describió previamente, los AAF más estudiados y que forman parte de los criterios diagnósticos son el AAL, el AAC y el anti-B2GPI17,18.

Los AAF son un grupo heterogéneo de anticuerpos que tienen claras asociaciones con trombosis vascular, la cual puede ser arterial, venosa o de pequeños vasos, y que en conjunto constituyen el SAF19.

Diversos mecanismos han sido postulados para explicar su fisiopatología, sugiriéndose que podría estar involucrados más de un proceso patogénico17,20.

El modelo actual en la fisiopatología sostiene que los individuos con SAF poseen la característica de presentar niveles de estrés oxidativo más elevados, lo cual juega un rol directo en la estructura y función de las glicoproteínas sobre la B2GPI cambiando su conformación ante la unión de AAF. Los pacientes con SAF poseen, además, niveles más bajos de sistemas buffer contra el estrés oxidativo que los individuos que no lo padecen, lo cual impide la homeostasis correspondiente21.

El mecanismo primario en la patogenia que se ha postulado es el modelo denominado “dos golpes”: el primer golpe es una lesión en el endotelio y el segundo golpe es la formación del trombo. La unión de los AAF a las células endoteliales incrementa la expresión de moléculas de adhesión y moléculas procoagulantes sobre la superficie, como el factor tisular, que conduce a la activación de los factores IX y X de la cascada de la coagulación y lleva a la trombosis. Las plaquetas activadas por especies reactivas del oxígeno inducen agregación, expresión del factor de von Willebrand y, a su vez, sintetizan tromboxano A2, que altera el balance prostaciclina-troboxano A2 en favor de la trombosis. Todos estos cambios se acompañan de la activación del complemento22-24.

A su vez, los AAF participan activamente en la alteración de la fibrinólisis, proceso por el cual los trombos de fibrina se remodelan y degradan, lo cual implica la conversión de plasminógeno a plasmina. Aunque el papel de la fibrinolisis alterada en pacientes con SAF está relativamente poco estudiado, varios trabajos sugieren que la actividad fibrinolítica deficiente puede contribuir a la patogénesis de la enfermedad en estos pacientes25,26 (Figura 1).

Manifestaciones clínicas

Uno de los estudios más relevantes respecto de las manifestaciones clínicas de esta enfermedad es el Euro-Phospholipid Project, un estudio multicéntrico prospectivo que fué llevado a cabo en 13 países europeos que incluyó un total de 1000 pacientes que cumplían los criterios diagnósticos del SAF y en el cual se analizaron la prevalencia y las características de las principales manifestaciones clínicas durante la evolución de la enfermedad13 (Tabla 2).

En el presente trabajo serán analizadas las manifestaciones a nivel cardiovascular de este síndrome, entre las que se describen la afectación de las válvulas cardíacas, la enfermedad coronaria, la hipertensión pulmonar, el compromiso miocárdico y la aterosclerosis acelerada27-30 (Tabla 3).

Afectación valvular

La afectación de las válvulas cardiacas es la manifestación más frecuente en pacientes con SAF, con una prevalencia del 30% especialmente en SAF secundario30-34.

La mayoría de los pacientes se presentan de manera asintomática. Actualmente se identifica en un rango de 13-50% de pacientes con SAF gracias a las técnicas de imágenes y a su mayor sobrevida36,38.

Se define como afectación valvular a la presencia de un engrosamiento global mayor a 3 mm o lesiones localizadas que involucran la porción proximal o media de la valva, y/o el hallazgo de nódulos irregulares y/o vegetaciones (también conocida como endocarditis de Libman-Sacks) y/o disfunción valvular moderada a severa ya sea por estenosis o regurgitación, en ausencia de historia de fiebre reumática o endocarditis infecciosa29,30.

Estos hallazgos pueden ser encontrados mediante la realización de ecocardiograma transtorácico o transesofágico, como parte de la evaluación cardiovascular de estos pacientes33,36.

Las válvulas más comúnmente afectadas son la mitral y luego la aórtica; la afección de las válvulas pulmonares y tricuspídeas es muy poco frecuente. A su vez, es más usual la presencia de insuficiencias valvulares que de estenosis33,37.

Las lesiones verrugosas o también llamadas de Libman-Sacks son vegetaciones fibrinosas estériles, sésiles y pequeñas, de 3 a 4 mm, que presentan predilección por las válvulas izquierdas, en especial sobre la superficie ventricular de la válvula mitral, que es la afección valvular más frecuente37,38,40.

Las lesiones se deben a mecanismos inflamatorios y trombóticos no del todo definidos. Los AAF y complemento se depositan en el tejido conectivo del subendotelio y llevan a la adhesión de plaquetas, fibrina, monocitos, deformando la válvula41,42.

La mayoría de los pacientes no presentan compromiso hemodinámico relevante, por ello permanecen asintomáticos. Sin embargo, en algunos casos reportados de pacientes con deformidad valvular extensa que generaban disfunción grave se requirieron tratamientos de reemplazo valvular38,41.

Se ha descripto, además, el desarrollo de endocarditis tromboembólica abacteriana, también llamada endocarditis pseudoinfecciosa. Se presenta con mayor frecuencia en el SAF secundario relacionado a LES. Se produce por depósitos de AAC y complemento en el tejido conectivo subendotelial, llevando a la fibrosis y calcificación valvular, sin evidencia de reacción inflamatoria ni presencia de microorganismos. Clínicamente puede presentar soplos, fiebre sin leucocitosis, hemorragias en astilla, en presencia de evidencia serológica de actividad lúpica con niveles elevados de anticuerpos y con hemocultivos negativos. Presenta una alta tasa de eventos embólicos, cercana al 40%42.

Infarto agudo de miocardio

El infarto agudo de miocardio (IAM) puede ser la forma de presentación del SAF, aunque esta manifestación es muy rara43.

Los criterios de definición de infarto según la cuarta definición universal de infarto son: dolor típico, cambios en el electrocardiograma (ECG), evidencia de defectos en la viabilidad del miocardio mediante estudios de imágenes, evidencia de trombo coronario, por angiografía o autopsia, asociado a marcadores de injuria con evidencia de elevación de los valores de troponina44.

El IAM en presencia de SAF se presenta en pacientes jóvenes con manifestaciones clínicas similares a la población general45.

En una serie de más de 800 pacientes con SAF realizada por Davies et al., los investigadores refieren que menos del 1% de los pacientes se presenta con IAM. A su vez, esta manifestación representa el 3% de los casos de IAM en menores de 40 años45,46.

Los posibles mecanismos de trombosis en el SAF que llevan a cardiopatía isquémica se encuentran en revisión. Se asume una causa multifactorial, donde se incluyen, como describimos previamente, efectos de los anticuerpos sobre la membrana de las plaquetas, en células endoteliales y en componentes de la coagulación y la actividad plaquetaria, que contribuyen al estado protrombótico y la consiguiente formación de trombos que producen el evento coronario. Los estudios son discordantes con respecto a los niveles de estos y su relación con los eventos recurrentes47-51.

Se plantean tres formas en las que los AAF se pueden relacionar con la enfermedad coronaria. La primera, por producción de tromboembolismo coronario; la segunda, por la eventual asociación de los anticuerpos con aterosclerosis acelerada, y la tercera, por injuria microvascular29.

El tromboembolismo es la causa más frecuente de infarto en pacientes jóvenes; la mayoría de los pacientes presenta arterias coronarias estructuralmente normales46.

Trombosis intracardíaca

La trombosis intracardiaca raramente ocurre, excepto en presencia de disfunción ventricular. Puede ser encontrada en cualquier cámara cardíaca pero es más común del lado derecho53-55.

La mayor parte de la literatura se basa en reporte de casos. Se suelen describir trombos a nivel de aurícula derecha, aurícula izquierda, ventrículo izquierdo, ventrículo derecho, biventricular o intracardiaco múltiple56-64.

Sus manifestaciones clínicas dependen de su localización y constituye una causa potencial de embolismo sistémico y pulmonar54.

El diagnóstico, como se verá más adelante, se realiza mediante ecocardiografía transtorácica o transesofágica; esta última tiene una mayor sensibilidad. En los casos en que la ecocardiografía no es concluyente, se utiliza la resonancia magnética cardíaca, la cual permite obtener imágenes más definidas y así diferenciarlos, mediante la utilización de sustancias de contraste, de tumores cardíacos, con los cuales se plantea su principal diagnóstico diferencial53,64.

Con respecto al tratamiento, la anticoagulación de alta intensidad (RIN de 3 a 4) previene las recurrencias. El tratamiento quirúrgico generalmente no está indicado, salvo en trombos protruyentes del ventrículo izquierdo o contraindicaciones de tratamiento anticoagulante60,64.

Disfunción ventricular

La disfunción ventricular puede ser la resultante de efecto directo de los anticuerpos sobre el miocardio, ya sea por isquemia miocárdica debida a trombosis de arterias coronarias o trombosis microvascular29.

De estas causas, la más frecuente es la microangiopatía trombótica, que origina un daño isquémico difuso en el miocardio. Esta puede ser detectada por resonancia magnética cardíaca, observándose en ella realce tardío posterior a la administración de contraste con gadolinio67-69.

El SAF primario está relacionado con disfunción diastólica mientras que el SAF secundario con disfunción sistólica. A su vez, el ventrículo derecho está más involucrado que el ventrículo izquierdo, sobre todo en las formas primarias, por lo que se concluye que la disfunción diastólica, sobre todo del ventrículo derecho, es una característica destacada del SAF65,66.

Como complicaciones a largo plazo se presenta la disfunción ventricular izquierda, que puede llevar a la insuficiencia cardíaca terminal, y requiere en algunos casos dispositivos de asistencia ventricular o trasplante. Estas dos medidas terapéuticas en este tipo de pacientes acarrean riesgos elevados. Fundamentalmente porque el efecto protrombótico de la enfermedad seguirá accionando y en algunos casos producirá efectos deletéreos en los implantes mencionados29.

Hipertensión pulmonar

La hipertensión pulmonar (HTP) se define como el aumento de la presión media de la arteria pulmonar mayor a 25 mmHg en reposo o cuando supera los 30 mm Hg en ejercicio. Se establecieron clasificaciones de esta entidad en diversas ocasiones, en las guías europeas de 2015 se clasificaron en 5 grupos. Fueron actualizadas en el simposio mundial de HTP en Niza, en el año 2018 (Tabla 3)71,74,79.

Respecto a la asociación con el SAF, la literatura sugiere la relación de esta enfermedad con la presencia de AAF desde el año 1985, cuando en un estudio con 38 pacientes con hipertensión pulmonar se encontraron 11 con estos anticuerpos. Numerosos estudios posteriores corroboraron dicha asociación77,78.

Es una complicación que se desarrolla con una prevalencia de 1,8% y 3,5% en pacientes con SAF secundario y primario, respectivamente81,75.

Los AAF se han encontrado involucrados en las cinco categorías de HTP, observándose con mayor frecuencia en el tipo IV, donde se encuentra la HTP tromboembólica crónica (CTEPH), la cual será estudiada a continuación71,76.

La hipertensión pulmonar se desarrolla por diferentes mecanismos: embolias contínuas desde las venas de miembros inferiores, trombosis in situ, embolias de cámaras cardíacas derechas con menor frecuencia o por daño inmunomediado de la vasculatura pulmonar, sobre todo por endotelina-1, y remodelado77,80.

En hasta un 4% de los pacientes que han sufrido uno o varios episodios de tromboembolismo de pulmón se evidencia una obstrucción crónica por trombos organizados en las arterias pulmonares y sus ramas lobares y/o segmentarias. Estos causan un aumento de la resistencia vascular pulmonar, lo cual lleva a un aumento de la presión pulmonar y posteriormente a dilatación del ventrículo derecho, insuficiencia tricuspídea y falla cardíaca derecha70,73.

Es una condición severa, con alta mortalidad. La sobrevida de los pacientes a 5 años es del 30% si la presión de la arteria pulmonar es mayor a 40 mmHg y sólo del 10% si supera los 50 mmHg76.

Se entiende CTEPH cuando se evidencia obstrucción de las arterias pulmonares y sus ramas por trombos organizados. Dado el número de pacientes con embolia pulmonar no diagnosticada y/o asintomática, la incidencia real de CTEPH podría ser mayor que la reportada. La CTEPH puede ocurrir de meses a muchos años después del evento tromboembólico inicial, y la historia natural de la enfermedad es poco conocida72.

Aterosclerosis acelerada

La aterosclerosis es una enfermedad asociada a factores inflamatorios, infecciosos y autoinmunes. La aterosclerosis acelerada es aquella que se presenta precozmente, encontrada con mayor frecuencia en pacientes con SAF que en la población general29.

Se deduce que los factores patogénicos inmunomediados serían los responsables de esta afección82.

No solo se describen la acción directa de los AAF y la B2GPI en el rol patogénico, sino que también accionan indirectamente por efecto de mecanismos inflamatorios e inmunológicos. Se produce una reacción cruzada de estos autoanticuerpos con moléculas de estrés oxidativo, por ejemplo B2GPI se une con LDL oxidado, y se forman complejos de B2GPI-LDL oxidado. Estos complejos provocan una respuesta inmune humoral y la adhesión de leucocitos que se reclutan en la pared del vaso, estimulan la proliferación de monocitos y macrófagos, el desarrollo de células espumosas, produciendo así la placa aterosclerótica83,84.

La asociación de AAF y ateromatosis ha sido estudiada extensamente. Sin embargo, la mayoría de los estudios al respecto han sido transversales y han incluído mediciones únicas de anticuerpos sin grupo control, por lo que los datos no son concluyentes respecto de la asociación de aterosclerosis con el SAF, o sus anticuerpos85.

A pesar de ser una entidad subclínica, es sumamente relevante porque contribuye en una importante morbilidad cardiovascular y a complicaciones tromboembólicas en pacientes jóvenes86,87.

Las arterias carótidas son los territorios más comúnmente afectados; también es frecuente la afectación de arterias periféricas que llevan a claudicación intermitente y la afectación coronaria83.

Métodos diagnósticos

El diagnóstico de SAF, así como en otras enfermedades autoinmunes, está basado en una serie de criterios clínicos y de laboratorio que permiten clasificar a los pacientes con SAF9.

En la práctica se utilizan los criterios reseñados en la Tabla 1, los cuales fueron propuestos inicialmente en el año 1998 en Sapporo, Japón, y que posteriormente fueran revisados en el año 2006 en una conferencia en Sydney, Australia, conocidos actualmente por ello como Criterios de Sydney. Según ellos, el diagnóstico de SAF requiere al menos un criterio clínico y otro de laboratorio19.

Los AAF pueden consumirse durante un episodio trombótico agudo, por lo que es prudente medirlos 6 semanas después del mismo si resultaron inicialmente negativos. Asimismo, cualquier resultado positivo requiere confirmación al cabo de 12 semanas para descartar que no se trate de un fenómeno transitorio, como el que se observa en asociación con determinadas infecciones virales19.

Diagnósticos diferenciales

Se deben incluir en el diagnóstico diferencial del SAF otras enfermedades sistémicas (neoplasias, síndrome nefrótico, policitemia, trombocitosis), el uso de anticonceptivos orales o estados de trombofilia congénitos que predisponen al desarrollo de eventos trombóticos. El diagnóstico diferencial de los abortos recurrentes también es amplio e incluye anomalías anatómicas, infecciones crónicas del tracto reproductor femenino, enfermedades sistémicas, desequilibrios hormonales, anomalías cariotípicas maternas o paternas, anomalías genéticas fetales, abuso de sustancias u otros estados procoagulantes7.

Estudios por imágenes

Ecocardiografía Doppler

Es la piedra angular en el diagnóstico de imágenes cardíacas porque proporciona información confiable sobre las válvulas cardíacas, los defectos en la motilidad parietal, la función ventricular derecha e izquierda y la medición de presiones y flujos88.

En el SAF se describen endocarditis no verrugosa y lesiones valvulares (especialmente de la válvula mitral). En un estudio comparativo con pacientes sin enfermedad de base se encontraron lesiones valvulares en 38% vs. 4% en el grupo control; la modalidad transesofágica mostró una mayor sensibilidad y especificidad (Figura 2). También se relaciona con enfermedad microvascular cardíaca y mayor riesgo de trombosis a este nivel. La evidencia de masas intracardíacas que con frecuencia son los trombos intracardíacos, pueden producir embolismo cerebral secundario89.

Se ha estudiado el uso de la deformación miocárdica a través del método de speckle tracking; esta es una técnica semiautomática de uso creciente en la última década, que ha demostrado su utilidad en diferentes escenarios clínicos, incluyendo enfermedades reumatológicas. Sirve para evaluar la función regional de todos los segmentos miocárdicos en diferentes planos, y en forma independiente del efecto Doppler.

El ecocardiograma tridimensional, por su parte, permite valorar la deformación miocárdica en tres planos ortogonales (longitudinal, radial y circunferencial) en forma simultánea y en el mismo latido cardíaco, y permite además combinar la información de la deformación en los planos longitudinal y circunferencial para el cálculo del strain. Diversos estudios han evidenciado su utilidad en la detección de daño miocárdico precoz en diferentes escenarios clínicos, como los pacientes con insuficiencia cardíaca, valvulopatías, cardiopatía isquémica, y puede ser de utilidad en la evaluación cardiológica de las pacientes con LES90.

Tomografía computarizada

La tomografía computarizada (TC) cardíaca otorga la posibilidad de evaluar el corazón con equipos multidetectores y obtiene todo el volumen de información necesario con alta resolución temporal y espacial. Según el consenso entre las sociedades cardiológicas y de imágenes cardiovasculares, la TC cardíaca debería realizarse en equipos de al menos 64 canales88,90.

Su uso puede confirmar la presencia de tumores con o sin calcificación, y distinguirlos de trombos por la falta de realce con contraste de estos últimos, con una sensibilidad cercana al 100%. La TC cardíaca con contraste es el estudio más preciso para detectar trombos intracardíacos, como describe un estudio de 101 pacientes donde puede evaluarse que la TC cardíaca de doble exploración con realce doble es una modalidad sensible para detectar y diferenciar el trombo y la estasis circulatoria90.

El estudio contrastado permite evaluar las arterias coronarias, su lumen y también su pared, y visualizar la extensión del compromiso ateromatoso sobre todo con la técnica del score de calcio, el cual detecta la concentración de este mineral depositado en las arterias coronarias, por lo que se encuentra en estudio para poder ser utilizado como tamizaje en pacientes asintomáticos. Este método también se utiliza en el tromboembolismo pulmonar por técnica de angiografía, siendo de elección, para detectar áreas de atenuación y detenciones en el flujo o dilataciones a lo largo del circuito de circulación pulmonar91.

Tomografía por emisión de positrones

La tomografía por emisión de positrones (PET) es una técnica de imagen no invasiva, que permite la evaluación de la perfusión miocárdica con el uso de distintos radiotrazadores, por ejemplo 13N-amonio, 82-rubidio, H2150, y puede cuantificar el flujo coronario o estudio de la reserva coronaria88.

En el SAF, incluso sin manifestaciones clínicas de la enfermedad, pueden ser detectados defectos en la perfusión miocárdica en alrededor de un 40% de los pacientes88.

Para una evaluación global de las placas ateroscleróticas, el estudio PET-TC con captación coronaria de 18F-fluoruro de sodio otorga una evaluación morfológica de la anatomía coronaria y la presencia de placas, mostrando un gran potencial tanto como el cateterismo92.

Es un estudio que brinda mucha información, revela defectos de perfusión miocárdica en aproximadamente 75% de los pacientes y en un tercio calcificaciones de las coronarias, pero no se utiliza de rutina por su alto costo, necesidad de operadores experimentados y por su poca disponibilidad93.

Resonancia magnética cardíaca

Evaluar el corazón con resonancia magnética (RMN) cardíaca se ha hecho posible debido a su alta resolución temporal y al desarrollo de nuevas secuencias que caracterizan mejor los tejidos y que se obtienen en menos tiempo. La RMN utiliza campos magnéticos y pulsos de radiofrecuencia para obtener las imágenes, y permite aplicar distintas secuencias para obtener distinta información. Una secuencia es una combinación particular de gradientes magnéticos y pulsos de radiofrecuencia. Estas distintas combinaciones permiten obtener información anatómica, funcional sobre motilidad y volúmenes cardíacos, medición de flujos y velocidad de la sangre, de perfusión miocárdica y de realce tardío con gadolinio. Para obtener un estudio adecuado se requiere un equipo de al menos 1,5 tesla con gradientes rápidos y potentes, e idealmente contar con un receptor dedicado a imágenes cardiacas y gatillado cardíaco90.

Es de gran utilidad porque permite evaluar la función cardiaca, medir los volúmenes ventriculares, fracción de eyección y masa miocárdica; analiza la contractilidad global y segmentaria, arterias coronarias secuencias de perfusión y detecta masas cardíacas90,94.

Tratamiento

El tratamiento de los pacientes con SAF es controvertido y está en contínua revisión. Debido al número reducido de pacientes, se dificulta la elaboración de estudios prospectivos adecuados que permitan obtener conclusiones definitivas96.

La actitud terapéutica no debe dirigirse a la eliminación o reducción de los niveles de anticuerpos circulantes mediante recambios plasmáticos, gammaglobulinas intravenosas o inmunosupresores, a excepción del SAF catastrófico, debido a que no existe una clara correlación entre los niveles de AAF y los episodios trombóticos96.

El tratamiento del SAF se considera en varios escenarios clínicos: sujetos asintomáticos con AAF, trombosis venosa o arterial instaurada95,96.

Tromboprofilaxis primaria

Es la que se realiza en los pacientes que presentan títulos elevados de AAF, pero que no han desarrollado ningún evento relacionado con estos.

Los individuos asintomáticos con AAF habitualmente se identifican al descubrirse en el laboratorio trombocitopenia o un TTPA prolongado en un estudio de coagulación realizado por otros motivos. Otro escenario frecuente es el paciente diagnosticado con LES, al que por sistemática se investiga la existencia de AAF.

En todo paciente con AAF será importante eliminar o controlar otros factores de riesgo trombótico adicionales de manera agresiva, por ejemplo factores de riesgo para desarrollar trombosis (inmovilización, cirugías), el uso de anticonceptivos orales o los factores tradicionales que favorecen la aterosclerosis (hipertensión arterial, diabetes, dislipemia, tabaquismo, sedentarismo, obesidad), estos últimos con modificaciones en los hábitos higiénico dietéticos y el tratamiento farmacológico correspondiente.

Respecto al tratamiento farmacológico, la práctica más común recomendada por expertos en pacientes sin LES con AAF, en especial en presencia de factores de riesgo para trombosis, es la antiagregación plaquetaria con dosis bajas de aspirina (75-150 mg) de forma diaria, cuando se detectan títulos altos de AAL o AAC de forma persistente.

En pacientes con LES con AAL positivos o con persistentes AAC, una alternativa a la aspirina o una combinación con esta puede ser el uso de antimaláricos, como la hidroxicloroquina 200-400 mg por día, porque tiene efecto antiagregante y además mejoran las manifestaciones inflamatorias, cutáneas y articulares del LES por su efecto antiinflamatorio y antimodulador. En un estudio observacional se evidenció que disminuye los títulos de APL. Como efecto adverso a largo plazo se encuentra la toxicidad ocular95,96.

Trombosis

El tratamiento inicial de una trombosis en sujetos con AAF no difiere del empleado para otras circunstancias (heparina y sustitución posterior por anticoagulantes orales).

Tromboprofilaxis secundaria

Es la que se realiza en pacientes con SAF que han padecido un episodio de trombosis y tienen un elevado riesgo de sufrir nuevos fenómenos trombóticos.

El tratamiento óptimo para prevenir estas recurrencias es todavía objeto de debate. Mientras que la mayoría de los estudios coincide en que el tratamiento con anticoagulantes orales es superior al tratamiento con antiagregantes solamente, no existe consenso sobre la duración e intensidad del mismo. Respecto a la duración de la anticoagulación, los estudios describen una alta tasa de recurrencias, de 53% en trombosis arteriales y de 69% en trombosis venosas, por lo que se ha de mantener la anticoagulación más allá de los 3 a 6 meses estipulados, debido a la alta probabilidad de recurrencia si se la suspende. Como característica, la recurrencia se produce en el mismo territorio vascular (es decir las trombosis venosas suelen ser nuevamente venosas y las de las trombosis arteriales suelen ser nuevamente arteriales) en un 80% de los casos. Para algunas corrientes el tratamiento anticoagulante debería ser de por vida tras un primer episodio de trombosis arterial o venosa y otros asumen la necesidad de profilaxis secundaria a largo plazo solo en pacientes que han sufrido una trombosis espontánea, una trombosis con compromiso vital o que poseen factores de riesgo vascular. Pudiendo suspenderse al cabo de 3-6 meses en los casos de pacientes con bajo riesgo y otros factores precipitantes en el momento de la trombosis95,96.

Respecto a la intensidad de la anticoagulación, están descriptos regímenes con dicumarínicos de intensidad moderada (RIN 2-3) o elevada (RIN>3), sobre todo este último en trombosis arteriales o venosas recurrentes, en las que también la combinación de dosis moderada con ácido acetilsalicílico en dosis de 325 mg por día son opciones aceptables. Y a su vez es opción la warfarina en intensidad moderada vs alta no teniendo esta relevancia demostrada11.

El riesgo de hemorragia, que es la mayor complicación del tratamiento anticoagulante, y la necesidad de controlar frecuentemente la intensidad de la anticoagulación mediante la determinación del RIN son factores que urgen a buscar alternativas terapéuticas.

La normalización de los AAF nunca es una indicación para suspender la anticoagulación, puesto que las concentraciones de estos autoanticuerpos varían ampliamente y los pacientes siguen teniendo riesgo trombótico independientemente de aquellas96.

Nuevos anticoagulantes orales presentan la ventaja de no necesitar monitorización. La experiencia con ellos se basa en reporte de casos y no se ha realizado un estudio que los compare con warfarina de forma contundente. Rivaroxabán se ha mostrado efectivo en reducir la producción de trombina en plasma y puede utilizarse en casos de alergia a anticoagulantes orales o déficit de monitorización de estos17.

Consideraciones en el embarazo: el pasaje de heparina a warfarina o anticoagulación oral debe ser posterior a las seis semanas de gestación debido a los efectos teratogénicos de estas drogas11.

Otras terapias: anticoagulación endovenosa en infusión continua, metilprednisolona, gammaglobulina intravenosa, fibrinolíticos (estreptocinasa, urocinasa y activador del plasminógeno), ciclofosfamida, prostaciclina, Ancord, defibrotida96.

En estudio

Estatinas. El tratamiento con estas drogas, donde el mecanismo de acción es inhibir la enzima 3-hidroxi-3-metil-glutaril coenzima A reductasa cuyo rol es la producción hepática de colesterol, poseen a su vez propiedades pleiotrópicas que incluyen efectos antiinflamatorios y antitrombóticos. Existe evidencia de que aumentan la fibrinólisis, disminuyen el factor tisular y la expresión de ARN mensajero. Se ha demostrado también que in vitro inhiben la activación de células endoteliales por AAF. En un pequeño estudio prospectivo en tratamiento con fluvastatina por un periodo de 3 meses, se describe la reducción de niveles de biomarcadores inflamatorios como, por ejemplo, interleuquina 6, interleuquina 1β, factor de crecimiento endotelial, factor de necrosis tumoral α e interferón α en pacientes con AAF. En la actualidad su uso es en pacientes con dislipidemia asociada a SAF.

Inhibición células B. Rituximab es un anticuerpo monoclonal anti-CD20 que depleciona los CD20+ de las células B. Es un tratamiento que ha demostrado ser efectivo en la trombocitopenia y para la anemia hemolítica asociada a AAF, además se le atribuyen mejorías en otras manifestaciones, por ejemplo, úlceras cutáneas, entre otras. Este fármaco se ha estado utilizando para casos de trombocitopenia refractaria o SAF caracterizado por manifestaciones sin criterios. El mecanismo por el cual este fármaco contribuye con efecto antitrombótico se desconoce. En un registro de 20 pacientes tratados con rituximab se reporta una recuperación del 75% de episodios agudos en combinación con anticoagulación, uso de esteroides, plasmaféresis y ciclofosfamida. Por consiguiente, no puede atribuírsele el beneficio al rituximab por sí mismo.

Inhibición del complemento. Solo existen al respecto estudios preliminares. Por ejemplo, lo son el estudio clínico en fase II que evalúa el uso en pacientes en trasplante renal (NCT01029587) y otro estudio multicéntrico que evalúa un inhibidor de C5 endovenoso, el ALXN1007 (NCT02128269).

Inhibidores del factor tisular. Sunol-cH36 es un anticuerpo monoclonal anti factor tisular; el factor tisular es una glicoproteína transmembrana que se fija al complejo factorVII/factorVIIa, iniciando en vivo la coagulación mediante la formación de trombina y fibrina. Los AAF serían los encargados de aumentar el factor tisular promoviendo trombosis, por lo que se encuentra en estudio la eficacia de estas drogas.

Sirolimus. Es un inhibidor del mTOR, utilizado en la actualidad para prevenir estenosis arteriales post colocación de stent. Los pacientes trasplantados renales estudiados que recibieron esta droga no presentan recurrencias de lesiones vasculares y muestran una disminución de la proliferación vascular.

TIFI. En experimentación, es un péptido de 20 aminoácidos extraído del citomegalovirus humano, que comparte características similares con el sitio de unión de la proteína B2GPI con los anticuerpos. Por ello se conjetura que TIFI inhibiría la unión con estos.

Inhibidores de los receptores AAF /B2GPI. Solo en estudios experimentales, ya que la unión de los anticuerpos con los receptores desencadena la trombosis. En ratones se pudo bloquear dicha unión.

Corticosteroides, drogas inmunosupresoras, gammaglobulina endovenosa y plasmaféresis. Los datos son limitados. Su utilización por períodos prolongados conlleva efectos adversos y presenta incapacidad de suprimir AAF. Solo se justifica su uso como terapia de rescate en pacientes con altas recurrencias o en el SAF catastrófico11,17.

Consideraciones especiales

Compromiso valvular. El tratamiento anticoagulante y antiplaquetario es obligatorio. Los corticoides se utilizan para detener la actividad de la enfermedad, por ejemplo, prednisona 1 mg/kg/día. En cuanto al tratamiento quirúrgico, considerando que la enfermedad valvular severa en pacientes con títulos de AAF o lupus es rara, generalmente no se plantea, pero en caso de presentarse disfunción severa y que esta no pueda controlarse con tratamientos conservadores la cirugía está indicada. Se deberá elegir cuidadosamente entre reemplazo con válvulas mecánicas, biológicas o reparación29.

Tromboembolismo coronario. En los pacientes que deben someterse a angioplastia coronaria, está indicado mantener el tratamiento anticoagulante. Si se requiere cirugía de bypass, deberá considerarse que el perioperatorio de estos pacientes es complicado por el hecho de requerir anticoagulación inmediata29.

Trombos intracardíacos. Se sugiere que los trombos largos, móviles, y que protruyen al ventrículo izquierdo tienen mayor potencial embolígeno, de modo que ante este hallazgo el paciente se beneficiaría con tratamiento quirúrgico (trombectomía). Asociado a anticoagulación, se ha reportado beneficioso en términos de disolver trombos intracavitarios29.

Aterosclerosis acelerada. El tratamiento estará enfocado en primer término al control agresivo de los factores de riesgo tradicionales ya mencionados, la profilaxis con AAS y terapia con estatinas29,96.

Hipertensión pulmonar por tromboembolismo crónico. El tratamiento se basa no solo en la anticoagulación de manera indefinida; otras medidas terapéuticas incluyen filtro de vena cava. La trombectomía quirúrgica, previo al desarrollo de resistencias pulmonares elevadas de forma irreversible, y posterior a ello, la terapia farmacológica se ofrece de manera paliativa. Los antagonistas de los canales de calcio como primera línea son generalmente inefectivos en esta etapa, así como agentes de segunda línea como prostaciclinas. No está demostrado que la oxigenoterapia crónica domiciliaria sea beneficiosa. Se recomienda el uso de digoxina en casos de insuficiencia cardíaca y fibrilación auricular. Los diuréticos están indicados en pacientes con sobrecarga hídrica. Los anticoagulantes orales se indican a aquellos pacientes con HTP tromboembólica crónica e HTP idiopática. Los bloqueantes cálcicos se usan en el tratamiento crónico en los pacientes que responden a la prueba aguda de vasorreactividad; los más utilizados son la nifedipina, el diltiazem y la amlodipina; sin embargo, el 50% de los enfermos dejará de responder dentro del año de tratamiento. En cuanto a los prostanoides y análogos, que mejoran los síntomas, la capacidad de ejercicio y los parámetros hemodinámicos, se encuentran epoprostenol, iloprost, treprostinil, bosentán, ambrisentán. Los inhibidores de la fosfodiesterasa como el sildenafil y el tadalafilo,glucocorticoides, inmnosupresores o ambos, se han presentado en series de pacientes en los que se han encontrado resultados favorables en individuos tratados con ciclofosfamida sola o asociada con glucocorticoides en estadios iniciales de HTP29-79.

Discusión

El SAF es una afección que ha ido cobrando cada vez más importancia con una mayor compresión sobre su fisiopatología y sus manifestaciones clínicas.

Con un diagnóstico más eficiente, con la mejoría en la terapéutica que conlleva una mayor sobrevida, hemos comenzado a encontrar manifestaciones antes no bien entendidas. Dentro de ellas, la afección cardiovascular cobra especial importancia dado que mayormente cursan asintomáticas hasta etapas avanzadas por lo que, dentro de la evaluación de este tipo de pacientes, diversos autores recomiendan realizar pruebas de imágenes, aún en pacientes asintomáticos, en pos de la búsqueda del compromiso cardiovascular.

Respecto al diagnóstico, es importante recalcar que el conocimiento de las manifestaciones clínicas del SAF para el cardiólogo clínico cobra especial interés dado que el diagnóstico temprano y tratamiento precoz conlleva un mejor pronóstico para esta población. La piedra angular de esta evaluación la da la ecocardiografía, aunque aún resta establecer directrices con las nuevas técnicas de ecocardiografía como el speckle tracking o el strain longitudinal que evaluaron compromiso miocárdico temprano, así como la ecocardiografía Doppler y el ecocardiograma tridimensional que aportan valiosa información. En el caso de la trombosis intracardiaca, en algunos casos y con localizaciones tales como la aurícula derecha, a veces es difícil realizar un diagnóstico de certeza; en estos casos cobra relevancia la resonancia magnética cardíaca, que como ventajas nos provee mejor calidad de imagen, permitiendo a través de sus diferentes secuencias evaluar características del tejido, medir volúmenes y función sistólica con una excelente especificidad.

Todavía queda por determinar en el seguimiento de estos pacientes si las diferencias encontradas tienen algún valor predictivo en la aparición de síntomas, y por ello resta crear algoritmos de evaluación para determinar el tiempo prudente para realizar dichas pruebas en el seguimiento.

En cuanto al tratamiento, además del específico de la enfermedad de base en la forma secundaria, debemos desde la cardiología hacer especial énfasis en corregir los factores clásicos de riesgo cardiovascular, que incluyen las modificaciones en el estilo de vida y el control de los factores de riesgo tradicionales. Respecto de la farmacoterapia, es controvertida y está en continua revisión, aunque parece clara la consideración de tratamiento antiagregante en pacientes se encuentran opiniones discordantes. Uno de los pocos estudios que incluye este punto observó que las dosis bajas de aspirina no previene la trombosis venosa ni el embolismo pulmonar en varones con AAF (Ginsburg et al.), como tampoco en el único ensayo aleatorizado y controlado con placebo que se han realizado.2 Por esta razón, mientras no haya datos avalados por estudios prospectivos más amplios, se sugiere tratar con bajas dosis de aspirina a todos aquellos pacientes con AAL positivos persistentemente en prevención primaria, y la anticoagulación con anticoagulantes orales dada la alta tasa de recurrencias. En relación con este último punto, tampoco hay datos concluyentes de estudios prospectivos respecto del rango de anticoagulación y el tiempo del tratamiento. Continuando con el tratamiento farmacológico, en reportes de casos se ha postulado un papel beneficioso de las estatinas, en especial rosuvastatina, aunque carecemos de ensayos clínicos aleatorizados que nos avalen su uso generalizado en estos pacientes.

Si bien el reconocimiento de esta patología ha mejorado conforme avanzan los métodos diagnósticos de imagen, todavía quedan muchos interrogantes

Conclusión

Para concluir en base a la investigación bibliográfica podemos definir al SAF como una patología sistémica poco frecuente con compromiso predominantemente vascular, caracterizada por la presencia de AAF.

El hecho de que es una patología poco frecuente dificulta la realización de trabajos y estudios clínicos que permitan determinar estrategias diagnósticas y terapéuticas consolidadas.

El SAF es una patología que tiene compromiso sistémico, y afecta también al aparato cardiovascular.

La alta incidencia de afectación cardiovascular determina el conocimiento de esta patología por el cardiólogo ya que la importancia de su diagnóstico temprano y su tratamiento precoz, que incluye las modificaciones en el estilo de vida, el control de los factores de riesgo tradicionales y la farmacoterapia, permitirá evitar complicaciones asociadas y minimizar el riesgo cardiovascular en estos individuos.

Describiendo sus manifestaciones clínicas se puede afirmar que la afectación cardiaca se da en cinco grandes grupos:

La afectación valvular que, siendo la afección más frecuente en pacientes con SAF, es la que menor implicancia clínica tiene en cuanto a complicaciones; no obstante, es una afección progresiva que requiere su caracterización y control.

La trombosis coronaria e intracardíaca es infrecuente, pero que emerge relevancia en el debut de presentación de la enfermedad, manifestándose a nivel cardiovascular sobre todo como etiología de IAM en pacientes jóvenes. No solo el IAM, los trombos intracardíacos también son relevantes.

La HTP tiene diferentes etiologías tromboembólica o no, siendo la primera generalmente aguda y de rápida resolución, pero de alta morbimortalidad en los casos crónicos. Y la HTPC es la de mayor relevancia en cuanto a la alta morbilidad.

La disfunción ventricular dada por isquemia o por trombosis microvascular que siendo poco frecuente también resalta su gravedad a largo plazo, ya que conduce a insuficiencia cardíaca terminal.

La aterosclerosis acelerada es una de las manifestaciones más relevantes ya que acarrea defectos deletéreos en todo el organismo, llevando a complicaciones tromboembólicas en cualquiera de los territorios del árbol vascular.

Al describir los mecanismos diagnósticos, se destaca la importancia de la clínica junto al dosaje de anticuerpos y la utilización de técnicas de imágenes para diagnosticar, diferenciar y clasificar los hallazgos.

Con respecto al tratamiento de esta enfermedad, se concluye la importancia de las medidas generales higiénico dietéticas y de tratamiento estricto de los factores de riesgo. También se señala la importancia del tratamiento antiagregante y anticoagulante según corresponda, se describen los tratamientos específicos y se amplía hacia las nuevas terapéuticas en estudio.

Si bien ha habido un importante progreso desde su primera descripción en pacientes con AAF que data de aproximadamente 80 años, se destaca la importancia de su screening en pacientes con LES, ya que afecta en un 30-50%, en debut de pacientes con trombosis arteriales o venosas, incluyendo también otras no desarrolladas como las pérdidas fetales a repetición y otras como cuadros dudosos de tromboflebitis, trombocitopenia idiopática, así como las presentaciones inusuales que deberán considerarse en cada caso en particular.

Todavía hay mucho que aprender acerca de la fisiopatología, el diagnóstico y el tratamiento óptimo de este síndrome. No obstante, cuando se sospeche la enfermedad, el paciente deberá ser evaluado por un equipo multidisciplinario integrado por reumatólogos, hematólogos, nefrólogos, neurólogos y obstetras, a fin de establecer un seguimiento estricto.

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Manifestaciones cardiovasculares en el síndrome antifosfolipídico

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Revista del CONAREC, Volumen Año 2020 Num 155

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