Figura 1. Registro de ecocardiografía Doppler de un paciente con tromboembolismo pulmonar submasivo...

Figura 2. Un enfoque gradual del TEP comienza con el inicio rápido de la anticoagulación terapéut...

Tabla 1. Opciones de terapia avanzada en TEP. ECMO: oxigenación de membrana xtracorpórea. ICH: he...

Introducción

La heterogeneidad de la presentación clínica, los datos limitados de ensayos controlados aleatorios y un número creciente de opciones de tratamiento avanzado han establecido al tromboembolismo pulmonar (TEP) como uno de los trastornos cardiovasculares más desafiantes en medicina clínica. Es esperable que una mayor sensibilidad de las imágenes diagnósticas, el envejecimiento poblacional y la creciente prevalencia de factores de riesgo de tromboembolismo venoso, como la obesidad y el cáncer, continúen impulsando la incidencia de TEP. La mortalidad hospitalaria se acerca al 7% para todos los pacientes con TEP y al 33% para aquellos que presentan inestabilidad hemodinámica1. La muerte por TEP se debe en gran medida a la insuficiencia cardíaca derecha progresiva que ocurre con mayor frecuencia en pacientes con signos de disfunción ventricular derecha (VD) (TEP de riesgo intermedio) o inestabilidad hemodinámica (TEP de alto riesgo)2.

Las directrices para el TEP de la European Society of Cardiology (ESC) subdividen el TEP de riesgo intermedio en intermedio-alto e intermedio-bajo. Los pacientes con TEP de riesgo intermedio-alto presentan disfunción ventricular derecha y elevación de los biomarcadores cardíacos, como troponina, prohormona N-terminal del péptido natriurético cerebral (NT-proBNP) o péptido natriurético cerebral (BNP). Los pacientes con TEP de riesgo intermedio-bajo evolucionan con disfunción ventricular derecha o elevación de los biomarcadores cardíacos, o ninguno de ellos. En general, en los pacientes con TEP de riesgo intermedio está obstruido un tercio o más de la vasculatura arterial pulmonar. Es frecuente el inicio brusco de hipertensión arterial pulmonar moderada y el aumento de tamaño del ventrículo derecho (Figura 1).

Desarrollo

Manejo avanzado de la embolia pulmonar de riesgo intermedio-alto

La rápida terapia anticoagulante continúa siendo la piedra angular tanto para el TEP de riesgo intermedio como de alto riesgo. Los pacientes con TEP de riesgo intermedio que evolucionan con deterioro hemodinámico a pesar de la anticoagulación y aquellos con TEP de alto riesgo requieren terapias avanzadas adicionales, principalmente enfocadas en la reperfusión de las arterias pulmonares3.

Las estrategias para la terapia de reperfusión incluyen la fibrinólisis sistémica, la embolectomía pulmonar quirúrgica, un número creciente de opciones para la terapia basada en catéter y el soporte circulatorio mecánico (Tabla 1). Los equipos multidisciplinarios pueden facilitar la toma de decisiones para la elección de estrategias de manejo más adecuadas, especialmente en escenarios donde la evidencia es limitada y las recomendaciones son escasas4 (Figura 2).

El TEP de riesgo intermedio-alto persiste con alta mortalidad a pesar de las alternativas terapéuticas (en algunas series alcanzan el 4,8% de mortalidad relacionada con el TEP a los 30 días y en otras, el 7%), el cual es 10 veces más alto comparado con el TEP de bajo riesgo. Actualmente, en las últimas guías europeas se encuentra contraindicada la terapia trombolítica sistemática en TEP de riesgo intermedio-alto (IIIB), excepto en pacientes con deterioro hemodinámico a pesar del tratamiento anticoagulante (IB), y la terapia guiada con catéter con un nivel de recomendación más bajo (IIa C)5.

La elección de una terapia avanzada particular en cada paciente depende del riesgo de complicaciones ocasionadas por el TEP y de sangrados mayores, en donde la hemorragia intracraneal es la principal preocupación4.

Fibrinólisis sistémica

La justificación de la fibrinólisis sistémica en el TEP de riesgo intermedio es evitar el colapso hemodinámico inminente y la muerte por insuficiencia cardíaca derecha progresiva. El estudio PEITHO es el mayor ensayo controlado aleatorizado de fibrinólisis sistémica en TEP hasta la fecha, con una población de 1.006 pacientes con TEP de riesgo intermedio. El estudio evaluó el impacto de la fibrinólisis sistémica con tenecteplase seguida de anticoagulación con heparina frente a solo heparina para el resultado primario de mortalidad por todas las causas o colapso hemodinámico dentro los 7 días posteriores a la aleatorización6.

La fibrinólisis sistémica redujo la incidencia del resultado primario (2,6% frente a 5,6%; p=0,015), donde la mayor parte del beneficio se encontró en la reducción del colapso hemodinámico dentro de los 7 días (1,6% frente al 5%; p=0,002). Sin embargo, el beneficio de la fibrinólisis se observó a expensas de un aumento en las hemorragias mayores (6,3% frente a 1,5%; p< 0,001)6.

En los Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) ha aprobado el uso de 100 mg de activador de plasminógeno tisular (t-PA) en infusión continua por vía periférica durante dos horas para la fibrinólisis en el TEP agudo. La preocupación por el riesgo de hemorragia intracraneal, que se acerca al 3-5% fuera de los ensayos clínicos, ha amortiguado el entusiasmo por la fibrinólisis sistémica a dosis completa.

Una estrategia alternativa se ha centrado en la fibrinólisis sistémica de mitad de dosis. El entusiasmo inicial por esta estrategia se basó en experiencias internacionales limitadas y de un solo centro (ensayo MOPETT), con un grupo reducido de pacientes (118)7,8. Sin embargo, un estudio más reciente comparó los resultados en 3.768 pacientes que recibieron 50 mg frente a la dosis completa de 100 mg de alteplase en TEP, el cual demostró que la fibrinólisis de media dosis se asoció con una mayor frecuencia de escalada en el tratamiento (53,8% vs. 41,4%; p< 0,01), impulsada en gran medida por la fibrinólisis secundaria (25,9% frente a 7,3%; p< 0,01) y la terapia dirigida por catéter (14,2% frente a 3,8%; p< 0,01). Además, la mortalidad hospitalaria (13% frente al 15%; p=0,3), la hemorragia intracraneal (0,5% frente a 0,4%; p=0,67), el sangrado gastrointestinal (1,6% frente a 1,6%; p=0,99) y la anemia por pérdida aguda de sangre (6,9% frente a 4,6%; p=0,11), fueron similares9.

Terapia basada en catéter

La terapia basada en catéter para el tratamiento del TEP agudo incluye terapia farmacomecánica, fibrinólisis dirigida por catéter y embolectomía mecánica. La terapia basada en catéter, que combina la fibrinólisis local con la trombectomía mecánica, ofrece la ventaja potencial de una mayor eficacia en la disolución del trombo debido a los efectos sinérgicos de las concentraciones de fármacos fibrinolíticos locales más altas y la interrupción mecánica con una mayor superficie expuesta del trombo. Debido a que se logra una mayor concentración local de fármacos con una dosis general más baja de agente fibrinolítico, esta terapia puede ofrecer la ventaja de la disminución de las complicaciones hemorrágicas. La base de la evidencia para la eficacia y seguridad de estas técnicas basadas en catéteres es variable y carece de ensayos controlados aleatorizados para evaluar los resultados clínicos10.

La técnica percutánea más ampliamente estudiada para el tratamiento del TEP agudo es la fibrinólisis dirigida por catéter facilitada por ultrasonido11-13. En un ensayo controlado aleatorizado europeo de 59 pacientes con TEP de riesgo intermedio, la fibrinólisis dirigida por catéter facilitada por ultrasonido con dosis bajas de t-PA (20 mg en total) más la anticoagulación redujo el punto final sustituto, la relación media del volumen de ventrículo derecho/ventrículo izquierdo (VD/VI), desde el inicio hasta las 24 hs en mayor medida que la anticoagulación11.

En el ensayo SEATTLE de un solo brazo y multicéntrico, se evaluó la seguridad y eficacia de la fibrinólisis dirigida por catéter facilitada por ultrasonido (24 mg de t-PA) en 150 pacientes con TEP de alto riesgo (n=31) o intermedio (n=119). La relación media del volumen del VD/VI disminuyó en un 25% (1,55 vs. 1,13; p< 0,0001), la presión sistólica media de la arteria pulmonar disminuyó en un 30% (51,4 mmHg frente a 36,9 mmHg; p< 0,0001), y el índice medio de obstrucción angiográfica de Miller disminuyó en un 30% (22,5 vs. 15,8; p< 0,0001) desde antes del procedimiento hasta 48 hs después del mismo. Se evidenció hemorragia mayor en el 10% de los pacientes, sin que ninguno haya experimentado hemorragia intracraneal12.

En un ensayo posterior de rango de dosis, se evaluaron 4 regímenes de dosificación acelerada (8 min/2h, 8 min/4h, 12 min/6h y 24 min/6h) para fibrinólisis dirigida por catéter facilitada por ultrasonido en 101 pacientes con TEP de riesgo intermedio. Los 4 regímenes mejoraron la función ventricular derecha comparable a 24 mg de t-PA administrados durante 12 a 24 hs, basado en la relación media del volumen VD/VI calculada por tomografía desde el inicio hasta las 48 hs. Se observó la presencia de hemorragia mayor en el 4% de los pacientes, con hemorragia intracraneal en 1 paciente que recibió 50 mg adicionales de t-PA por vía intravenosa y otro con pancitopenia basal y malformación arteriovenosa previamente desconocida15. En el seguimiento a 1 año, estos regímenes acelerados de t-PA en dosis bajas para la fibrinólisis dirigida por catéter facilitada por ultrasonido dieron como resultado una recuperación sostenida del ventrículo derecho, según lo evaluado por ecocardiografías en serie, y mejoras continuas en el estado funcional y la calidad de vida14.

Un estudio utilizando una nueva técnica para la reconstrucción tridimensional de la vasculatura pulmonar a partir de los datos de tomografía computada (TC) de tórax obtenidos en el ensayo SEATTLE II demostró que la reducción en el volumen ventricular derecho se correlacionaba con el aumento del volumen sanguíneo a través de las arterias pulmonares distales, en lugar de las proximales15.

Estos datos sugieren que la fibrinólisis dirigida por catéter facilitada por ultrasonido puede funcionar para aliviar la sobrecarga de presión del ventrículo derecho a través de la reperfusión de la arteria pulmonar distal.

Las técnicas de embolectomía con catéter mecánico ofrecen ventajas en pacientes con TEP con contraindicaciones para fibrinólisis. El sistema FlowTriever es un dispositivo de gran tamaño que activa mecánicamente el trombo a través de 3 discos de nitinol autoexpandibles y luego aspira el trombo atrapado. En un estudio multicéntrico de un brazo realizado en Estados Unidos, con 106 pacientes con TEP de riesgo intermedio, la embolectomía con el sistema FlowTriever resultó en una reducción del 25% en la relación del diámetro VD/VI medido por TC (p< 0,0001). En el estudio, 6 eventos adversos importantes ocurrieron en 4 pacientes dentro de las 48 horas posteriores al procedimiento, incluido 1 evento hemorrágico mayor16.

El sistema de trombectomía Indigo es un catéter de aspiración de menor tamaño que no requiere administración fibrinolítica y que se evaluó en un estudio de un solo brazo de 119 pacientes con TEP de riesgo intermedio (EXTRACT-PE – Evaluación de la seguridad y eficacia del sistema de aspiración Indigo en el tromboembolismo pulmonar agudo), el cual resultó en una reducción del 27% en la relación media del diámetro del VD/VI medida por TC y se asoció con 3 eventos adversos importantes en 2 pacientes17.

El sistema AngioVac es un sistema de derivación venovenosa que incluye un catéter de trombectomía por succión de 22F. La evidencia de este sistema para tratar el TEP todavía es limitada18.

Otros dispositivos para la terapia basada en catéter en TEP agudo se encuentran en varias etapas de desarrollo y estudio10. La terapia directa con catéter, utilizando fibrinólisis local sin interrupción mecánica específica del trombo, se ha sometido a una evaluación prospectiva limitada y puede ser una consideración para pacientes con TEP de alto riesgo o de riesgo intermedio-alto19. Varios documentos de orientación han destacado la falta de datos de mortalidad y la necesidad de ensayos controlados aleatorizados para dilucidar los beneficios clínicos frente a los riesgos de la terapia basa en catéter en TEP de riesgo intermedio-alto y alto riesgo20-22.

Las directrices de la Sociedad Europea de Cardiología del 2019 ofrecen terapia basada en catéteres como alternativa a la embolectomía quirúrgica para pacientes con TEP de alto riesgo en los que la fibrinólisis sistémica ha fallado o está contraindicada (Clase IIa; Nivel de evidencia C), y como alternativa a la fibrinólisis sistémica en otros pacientes con TEP que han experimentado un deterioro hemodinámico a pesar de la anticoagulación (Clase IIa; Nivel de Evidencia C)5.

Embolectomía quirúrgica

La embolectomía pulmonar quirúrgica se considera en pacientes con TEP de riesgo intermedio-alto o alto en los que la fibrinólisis ha fallado o está contraindicada22. Se prefiere la embolectomía pulmonar quirúrgica de rescate después de una fibrinólisis fallida por sobre la administración fibrinolítica repetida. Otras indicaciones incluyen la embolia paradójica, “coágulo en tránsito” y colapso hemodinámico o insuficiencia respiratoria que requiere reanimación cardiopulmonar. La embolectomía pulmonar quirúrgica es más efectiva en pacientes con TEP grandes de localización central. En centros experimentados, esta técnica ha demostrado ser segura y efectiva23. Se logran resultados óptimos cuando el paciente es trasladado antes del desarrollo de hipotensión o shock cardiogénico.

Conclusión

Aunque la última década estuvo marcada por un notable crecimiento en la investigación clínica relacionada con el TEP, aún persisten varias necesidades críticas de investigación. Se necesitarán herramientas de estratificación de riesgo más precisas para identificar preventivamente a los pacientes con TEP de riesgo intermedio con el mayor riesgo de deterioro clínico para la selección de aquellos que se beneficiarán de terapias avanzadas. La tasa de mortalidad por TEP de alto riesgo sigue siendo inaceptablemente alta. Se necesitan estrategias para la selección de la terapia avanzada óptima y el apoyo hemodinámico en pacientes con TEP de alto riesgo. Aunque están ganando una aceptación generalizada y demostrando un gran potencial, los equipos multidisciplinarios de respuesta al TEP justifican una evaluación clínica tan rigurosa como la que se ha exigido de las terapias médicas y de dispositivos para comprender mejor sus beneficios y costos. Finalmente, el área floreciente de las terapias con dispositivos para el TEP requiere de ensayos controlados aleatorizados, impulsados por puntos finales clínicos para definir su lugar en las vías clínicas para el manejo del TEP de riesgo intermedio y alto.

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