Revisión por expertos
Cardiotoxicidad posquimioterapia: la magnitud del problema
Javier Ganame, Augusto José Lepori
Revista del Consejo Argentino de Residentes de CardiologÃa 2017;(138): 0016-0021
Este articulo contiene material suplementario excusivo webLa incidencia de cáncer continúa en ascenso en los países desarrollados, y es una de las principales causas de morbimortalidad. El corazón puede verse afectado en los pacientes con cáncer de manera directa (por tumores primarios o metástasis) o de manera indirecta, a través de efectos secundarios o complicaciones del tratamiento radio o quimioterápico instaurado. Se han descripto dos tipos de cardiotoxicidad mediada por quimioterápicos, según el efecto que provoca el agente sobre los miocardiocitos: el tipo 1 produce daño miocárdico irreversible (por ejemplo: antraciclinas), mientras que el tipo 2 produce disfunción celular, no demostrándose necrosis o fibrosis del tejido, por lo que podría revertirse su efecto al finalizar el tratamiento (por ejemplo: anticuerpos monoclonales). El uso temprano de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y betabloqueantes podría prevenir la cardiotoxicidad tardía, evitando la progresión hacia la insuficiencia cardíaca e incluso la muerte. La Cardiooncología aparece como una disciplina que permite la integración entre la Oncología y la Cardiología para el cuidado de los pacientes bajo tratamiento del cáncer y sus posibles complicaciones cardiovasculares.
Palabras clave: cardiotoxicidad, antineoplásicos, disfunción ventricular.
The incidence of cancer continues rising in developed countries, being one of the main causes of morbidity and mortality. The heart can be affected in patients with cancer directly (by primary tumors or metastases) or indirectly, through side effects or complications of established radiotherapy or chemotherapy. There are two types of cardiotoxicity mediated by chemotherapeutic agents, depending on the effect of the agent on myocardiocytes: type 1 causes irreversible myocardial damage (eg. anthracyclines), while type 2 causes cell dysfunction, showing no necrosis or fibrosis of the Tissue, so its effect could be reversed at the end of treatment (eg. monoclonal antibodies). Early use of angiotensin converting enzyme inhibitors and beta blockers may prevent late cardiotoxicity, preventing progression to heart failure and even death. Cardio-oncology appears as a discipline that allows the integration between oncology and cardiology for the care of patients undergoing cancer treatment and its possible cardiovascular complications.
Keywords: cardiotoxicity, antineoplastic agents, ventricular dysfunction.
Los autores declaran no poseer conflictos de intereses.
Fuente de información Consejo Argentino de Residentes de Cardiología. Para solicitudes de reimpresión a Revista del CONAREC hacer click aquí.
Recibido 2016-08-20 | Aceptado 2016-11-17 | Publicado 2017-04-28
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Introducción
Las últimas décadas han visto un avance muy significativo en el tratamiento del cáncer gracias a la introducción de terapias nuevas que han aumentado la tasa de remisión y cura. En muchos casos el cáncer se convierte en una enfermedad crónica, y esta mejoría en la sobrevida lleva a la aparición de una cohorte de pacientes en quienes pueden aparecer efectos secundarios cardíacos por el uso de terapias con potencial de causar cardiotoxicidad. Por otra parte, con el crecimiento de la expectativa de vida secundario al avance en la prevención de la enfermedad cardiovascular (CV) y el tratamiento adecuado de diferentes infecciones, la incidencia de cáncer continúa en ascenso en los países desarrollados como una de las principales causas de morbimortalidad, alcanzando en 2013 aproximadamente 7,6 millones de muertes1,2.
El corazón puede verse afectado en los pacientes con cáncer ya sea de manera directa, al existir tumores primarios o metástasis que afecten las diferentes estructuras del sistema CV, o de manera indirecta, por ejemplo, a través de efectos secundarios o complicaciones del tratamiento radio o quimioterápico instaurado para tumores en otros órganos. Este tipo de afección CV se encuentra en ascenso permanente debido a la eficacia de los tratamientos para aumentar la tasa de curación y sobrevida, si bien a expensas de mayores efectos secundarios debidos a su toxicidad, que será el foco de esta revisión3.
Qué es la Cardiooncología
La cardiooncología es una rama de la cardiología que nace en los años 60, al ser detectada por primera vez la cardiotoxicidad por quimioterápicos posterior a la introducción de las antraciclinas como tratamiento del cáncer4. Estas, junto a nuevas drogas introducidas durante los últimos 50 años, prolongaron notoriamente la sobrevida de los pacientes con tumores malignos aunque produciendo, como efecto secundario, morbimortalidad asociada al tratamiento instaurado5.
A su vez, y debido al envejecimiento actual de la población, existen muchos pacientes que presentan de manera concomitante enfermedad CV y oncológica1.
Así, esta disciplina aparece como la integración entre la Oncología y la Cardiología para el cuidado de los pacientes bajo tratamiento del cáncer debido a sus posibles complicaciones CV. Dado que existen múltiples esquemas y combinaciones de tratamiento, con diferentes grados de toxicidad, asociados a los factores de riesgo o enfermedades cardíacas subyacentes del paciente, es necesaria una individualización de la atención con el fin de prevenir, diagnosticar precozmente y/o tratar adecuadamente a los que sufren las complicaciones de estas terapias6.
Qué es la quimioterapia y cómo afecta a la función cardiovascular
La quimioterapia es el uso de químicos naturales o sintéticos para el tratamiento de diferentes enfermedades. Habitualmente, este término es utilizado para describir a los agentes para tratar el cáncer, que por destruir las células alteradas y/o inhibir su crecimiento y multiplicación, se los aplica a veces con fines curativos y otras como tratamiento adyuvante, neoadyuvante o paliativo de distintos tumores malignos7.
Sin embargo, las células normales también pueden ser dañadas, y este es el quid de los efectos adversos, principalmente a nivel CV8.
Se han descripto dos tipos de cardiotoxicidad mediada por quimioterápicos, denominadas tipo 1 o tipo 2 según el efecto del agente sobre los miocardiocitos9 (Tabla 1).
Si bien las drogas principales de cada familia, y con el perfil cardiotóxico mejor estudiado, son la doxorrubicina y el trastuzumab, las cuales serán descriptas en profundidad en esta revisión, existen en la actualidad múltiples terapéuticas dirigidas a blancos a nivel molecular que aún no tienen documentados de manera acabada sus efectos adversos, pero a medida que nuevas publicaciones y registros sean realizados conoceremos de manera más detallada cómo afectan al corazón10.
La cardiotoxicidad tipo 1 produce daño miocárdico irreversible11, y las drogas más importantes con este efecto son las antraciclinas (doxorrubicina, epirrubicina e idarrubicina) y la mitoxantrona4. Este daño ocurre debido a la generación de radicales libres del oxígeno en las mitocondrias, que producen necrosis y apoptosis de las células cardíacas, con pérdida de miocardiocitos, remodelado ventricular con adelgazamiento parietal, y posterior disfunción ventricular4.
Si bien continúa siendo controvertido su mecanismo de acción exacto, se ha descripto a la topoisomerasa-IIβ como blanco molecular cardíaco de las antraciclinas, hecho demostrado por Zhang et al. en una investigación en la que ratones con mutación del gen que codifica dicha proteína no presentaban daño miocárdico4,12,13.
La doxorrubicina es el principal exponente de este grupo, y puede originar daño miocárdico agudo o crónico. El primero de ellos se produce de manera concomitante a la administración de las antraciclinas, suele presentarse hasta en 11% de los pacientes, usualmente es de escaso significado y reversible debido a que su fisiopatología es el edema miocárdico14. Se manifiesta como dolor precordial secundario a miopericarditis, con palpitaciones debido a taquicardia sinusal o supraventricular, o con extrasístoles ventriculares que pueden derivar en arritmias complejas y muy raramente como muerte súbita, sobre todo en pacientes que presentan deterioro de la función sistólica del ventrículo izquierdo (VI) subyacente15.
El daño crónico puede ser precoz (dentro del año del inicio del tratamiento) o tardío (>1 año), y hay casos comunicados hasta 17 años posteriores a la administración de la droga15. Su incidencia depende de la definición usada y varía entre 2-20%. Es dependiente de la dosis acumulada del fármaco: puede llegar al 4% de los pacientes cuando se encuentra entre 500-550 mg/m2 y al 36-63% cuando la cantidad supera los 600 mg/m2.13,14 Por este motivo, actualmente, la mayoría de los regímenes de doxorrubicina proveen dosis menores a 300 mg/m2. Sin embargo, estudios recientes muestran evidencia de daño miocárdico y posibilidad de desarrollar cardiomiopatía o insuficiencia cardíaca con dosis menores a 300 mg/m2. Por esto, además de la dosis acumulada, otro factor importante es el esquema de administración de la doxorrubicina, ya que se ha documentado menor tasa de cardiotoxicidad en aquellos que reciben una dosis semanal frente a los que son sometidos a un esquema de 3 dosis semanales16. El riesgo de complicaciones CV aumenta 5,4 veces en mujeres con cáncer de mama que reciben antraciclinas contra aquellas que reciben tratamientos que no las contienen. Además, el riesgo es mayor en aquellas que reciben doxorrubicina versus epirrubicina (1,7 veces), y en aquellas que no reciben antraciclinas liposomales (1,8 veces). Otros marcadores para predecir el riesgo CV aumentado son la presencia de enfermedad CV subyacente, el sexo femenino, la radioterapia mediastinal previa o concomitante y la administración simultánea de trastuzumab1. Además, la población pediátrica es particularmente susceptible a la toxicidad por antraciclinas, hecho que se manifiesta en la incidencia 8,2 veces superior de eventos CV con respecto a la población general, y de 15 veces con respecto a la insuficiencia cardíaca congestiva, incluso con requerimiento de trasplante cardíaco17.
Las guías de la American College of Cardiology y la American Heart Association describen la cardiotoxicidad por quimioterapia como un trastorno progresivo en el cual la disfunción ventricular izquierda es causada por daño o estrés del miocardio (estadio A) y que puede continuar a pesar de la falta de un nuevo insulto o noxa. Este proceso finalmente puede resultar en daño irreversible con manifestaciones patológicas en la estructura o geometría ventricular (estadio B) que subsecuentemente llevan a manifestaciones clínicas de la enfermedad (estadios C y D), principalmente insuficiencia cardíaca. Estos últimos estadios muchas veces están precedidos por un periodo latente de duración variable. La miocardiopatía inducida por antraciclinas se asocia a un pronóstico muy desfavorable con una mortalidad o necesidad de trasplante aproximada de 50% a dos años18.
La cardiotoxicidad tipo 2 produce disfunción celular, no demostrándose necrosis o fibrosis del tejido, por lo que puede revertirse su efecto al finalizar el tratamiento11. El clásico ejemplo de este grupo es el anticuerpo monoclonal denominado trastuzumab, utilizado en tumores HER2+, como son el cáncer de mama y algunos adenocarcinomas del tracto digestivo4,19. Al igual que para la doxorrubicina, los pacientes en riesgo de cardiotoxicidad son aquellos con disfunción miocárdica previa, los ancianos y aquellos que reciben trastuzumab de manera combinada o secuencial a una antraciclina. En estos pacientes, la posibilidad de disfunción ventricular es de hasta 27%4,19,20. El riesgo de insuficiencia cardíaca sintomática es de aproximadamente 4%. El riesgo de toxicidad tipo 2 disminuye si trastuzumab es administrado al menos 90 días después de finalizar el tratamiento con antraciclinas.
Otras drogas que producen cardiotoxicidad tipo 2 son los inhibidores de la molécula tirosina quinasa. Son utilizados principalmente en los pacientes con leucemia mieloide aguda, tumores del estroma gastrointestinal y cáncer renal21. Los principales exponentes de esta familia son el imatinib, dasatinib, sorafenib y sunitinib22. Los principales efectos CV que producen son edemas periféricos, prolongación del segmento QT del electrocardiograma con el consiguiente aumento del riesgo de arritmias malignas, hipertensión arterial sistémica y pulmonar, derrame pericárdico, deterioro de la fracción de eyección del VI (FEVI) asintomático o asociado a signos de insuficiencia cardíaca, e infarto de miocardio22. La administración de 5-fluoracilo se ha asociado a episodios aislados de isquemia miocárdica o infarto posiblemente debido a vasoespasmo coronario. La ciclofosfamida puede ocasionar miopericaditis con desarrollo de disfunción ventricular sistólica generalmente leve que puede asociarse a insuficiencia cardíaca o arritmias.
Cómo se diagnostica la cardiotoxicidad durante el tratamiento
Definición
La cardiotoxicidad clínicamente manifiesta generalmente está precedida de un período subclínico de longitud variable17, momento en el cual es necesario realizar el diagnóstico temprano para evitar daños miocárdicos permanentes.
Sin embargo, no existe en la actualidad una definición universal de cardiotoxicidad, ya que en las diferentes guías de diagnóstico y seguimiento existen dispares propuestas, algunas de ellas basadas en manifestaciones clínicas, otras en métodos de imágenes no invasivos, y otras que recomiendan procedimientos invasivos como la biopsia endomiocárdica. Por ello, y luego de combinar diferentes definiciones, podría concluirse que cardiotoxicidad corresponde a la presencia de 1 o más de los siguientes enunciados, en un paciente que está recibiendo o ha recibido tratamiento quimioterápico1,4:
1 Deterioro de la FEVI, la cual puede ser global o presentar un mayor compromiso del septum interventricular.
2 Síntomas relacionados a insuficiencia cardíaca.
3 Signos asociados a insuficiencia cardíaca como son el tercer ruido con cadencia de galope y/o la taquicardia.
4 Caída >5% de la FEVI hasta un valor <53% en un paciente con síntomas de insuficiencia cardíaca, o caída >10% de la FEVI hasta un valor <53% en un paciente sin síntomas de fallo de bomba.
Otro punto importante de la evaluación de la cardiotoxicidad es valorar su reversibilidad, clasificándose4 según el grado de recuperación de la FEVI en:
• Reversible: recuperación con una variación menor al 5% con respecto a la FEVI inicial.
• Parcialmente reversible: mejoría ≥10% del nadir, pero permaneciendo al menos 5% por debajo del valor inicial.
• Irreversible: mejoría <10% del nadir, permaneciendo >5% por debajo del valor de la FEVI inicial.
• Indeterminada: pacientes que no pueden ser reevaluados.
Además, debido a la velocidad del avance tecnológico y de las diferentes técnicas, el problema que se presenta es la enorme disponibilidad de métodos que pueden diagnosticar diferentes “grados” de toxicidad, algunos detectando alteraciones sutiles pero aún de significado clínico incierto en la actualidad. A continuación revisaremos las principales aplicaciones de cada una de ellas.
Ecocardiografía
La ecocardiografía a través de la medición de la FEVI es el estudio recomendado tanto para la evaluación inicial como para el seguimiento de los pacientes bajo tratamiento quimioterápico debido a su disponibilidad, rapidez y nula invasividad4. La FEVI debe ser medida con el mejor método disponible (Tabla 2) en cada laboratorio de ecocardiografía y, siempre que sea posible, comparando visualmente con los estudios previos del mismo paciente4. Esto se debe a que esta medición presenta variaciones dependientes de la técnica utilizada para su cálculo, que a veces pueden ser mayores que los límites aceptables para definir cardiotoxicidad23.
Las guías recomiendan que la FEVI sea medida en lo posible por ecografía 3D (Figura 1) ya que tiene la mejor reproducibilidad. Si no se dispone de esta técnica, el método alternativo es el volumétrico de Simpson modificado utilizando las imágenes de 2 y 4 cámaras desde el ápex (Figura 2). El uso del modo M no es apropiado debido a que sólo incluye el análisis de 2 segmentos miocárdicos4 (véase material suplementario).
Existen investigaciones que han demostrado que 58% de los pacientes que presentan caída de la FEVI no la recuperarán a pesar de un adecuado tratamiento farmacológico23. Es por ello que en la actualidad se continúan investigando técnicas ecocardiográficas que permitan predecir en una etapa temprana una posterior caída de la función sistólica del VI en los pacientes que reciben tratamiento para el cáncer.
El cálculo de la deformación miocárdica (strain), aparece como una alternativa promisoria. Esta técnica se basa en el reconocimiento de patrones ultrasónicos denominados speckles. Permite el análisis directo de la deformación del miocardio a través de la medición tanto del acortamiento longitudinal (Figura 3) y circunferencial como del engrosamiento radial. Esto provee un análisis completo y directo de los cambios a nivel miocárdico en 3D. Esta técnica se ha utilizado en múltiples escenarios clínicos y ha demostrado ser reproducible, presentar buena correlación con la contractilidad y permitir el análisis de la función miocárdica regional. Su uso continúa en constante expansión tanto en investigación como en práctica clínica. Además, permite discriminar verdadera contracción miocárdica del desplazamiento sistólico pasivo por tracción de segmentos contiguos23,24.
Múltiples estudios han demostrado que la deformación miocárdica se altera antes de que pueda observarse una caída de la FEVI. Esta mayor sensibilidad de la técnica podría deberse a una alteración específica de las miofibrillas durante el tratamiento quimioterápico, con la consiguiente compensación de segmentos no afectados, no alterándose de esta manera la FEVI, al menos en los estadios iniciales de la cardiotoxicidad25. Se ha comprobado que provee información pronóstica sobre mortalidad y posee mayor reproducibilidad que la medición de la FEVI26,27. Una caída de la deformación miocárdica longitudinal de más del 10% del valor inicial o un valor menor que −19% se asocian a la aparición de cardiotoxicidad en el futuro. Esto llevó a que la Asociación Americana de Ecocardiografía recomiende que una caída de la deformación miocárdica longitudinal menor de 8% sea considerada de poca relevancia clínica. Por otra parte, una caída mayor al 15% del valor inicial se considera relevante, en cuyo caso se recomienda un seguimiento más cercano4.
Resonancia magnética nuclear cardíaca
La resonancia magnética continúa siendo el patrón oro en la evaluación de los volúmenes y función tanto del VI como derecho así como de la viabilidad miocárdica a través de las imágenes de realce tardío de gadolinio4.
La medición por este método de los volúmenes ventriculares y la FEVI ha demostrado ser altamente reproducible, además de sensible a pequeños cambios en la función sistólica ventricular, superando en este aspecto a la ecocardiografía en 2D, tanto para volumen de fin de sístole, masa ventricular izquierda y FEVI28,29. Esta diferencia se reduce si se puede utilizar ecocardiografía en 3D.
Por esto, la Sociedad Americana de Ecocardiografía recomienda en sus guías del año 2014 que la resonancia cardíaca sea utilizada en los casos en que se plantea la suspensión de un tratamiento quimioterápico y aún no se ha llegado a una decisión, en situaciones en que las imágenes ecocardiográficas sean insatisfactorias o cuando la FEVI medida en el estudio ultrasonográfico no se considere acertada o sea controversial. Sin embargo, y más importante aún, es que las diferentes técnicas no deberían ser comparadas entre sí, motivo por el cual debería utilizarse sólo una en los pacientes bajo tratamiento quimioterápico4.
Biomarcadores
El uso de biomarcadores se ha validado en diferentes escenarios clínicos dentro de la patología CV como son el infarto de miocardio y la insuficiencia cardíaca; además, múltiples investigaciones los han utilizado para la evaluación o predicción de la cardiotoxicidad por quimioterápicos como también para encontrar un subgrupo de pacientes de bajo riesgo que tal vez no requerirán otro método de seguimiento30. Entre los principales encontramos la porción N-terminal del pro péptido natriurético tipo B (NT-proBNP) y las troponinas cardíacas en sus variantes I (TnI) y T, ya sean convencionales o de alta sensibilidad.
La ventaja de estos biomarcadores es su relativo bajo costo y la posibilidad de obtener resultados que no son operador dependiente, hecho que los hace reproducibles, aumentando su sensibilidad y eficiencia17.
Las troponinas cardíacas han demostrado su capacidad de diagnóstico en casos en los que existe injuria miocárdica; además poseen la capacidad de establecer pronóstico dependiendo de la magnitud de su elevación17,25.
Aunque múltiples estudios han descripto elevaciones de los péptidos natriuréticos en pacientes que reciben tratamiento con doxorrubicina, trastuzumab y otras drogas quimioterápicas, son escasos los que han encontrado relación con eventos clínicos17,30,31. En la actualidad existe gran discrepancia entre las diferentes investigaciones con respecto a la utilidad del mismo en la predicción de falla ventricular, requiriendo por lo tanto mayor estudio en este campo para dar recomendaciones específicas (véase material suplementario).
Prevención/tratamiento
de cardiotoxicidad
Uno de los mayores problemas relacionados con la cardiotoxicidad es que aproximadamente la mitad de los pacientes que desarrollan disfunción sistólica del VI no reciben la terapéutica médica adecuada o, más aún, no tienen durante su evolución una consulta con un cardiólogo13. A su vez, aquellos que desarrollan insuficiencia cardíaca tienen mortalidades reportadas de hasta 60% a los 2 años de seguimiento23. Por ello, la prevención de la cardiotoxicidad es la piedra angular del tratamiento. Sin embargo, en caso de que exista evidencia de daño miocárdico deben tomarse diferentes decisiones dependiendo de los factores de riesgo del paciente, el grado de daño miocárdico, el tipo de tumor y su respuesta al tratamiento instaurado.
Las diferentes opciones de prevención y tratamiento son: modular la aplicación del quimioterápico tanto en dosis como periodicidad de los ciclos a expensas de un efecto antitumoral menor, administrar drogas para prevenir los daños miocárdicos, o finalmente comenzar tratamiento para insuficiencia cardíaca clínicamente manifiesta30.
En un metaanálisis publicado en 2013 se evaluó la efectividad de diferentes tratamientos preventivos para evitar el desarrollo de insuficiencia cardíaca, deterioro de la FEVI, o ambos. Las drogas utilizadas fueron el dexrazoxano, los betabloqueantes, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y las estatinas. Demostraron que cualquiera de ellas previene de manera similar los daños miocárdicos de la quimioterapia, con aproximadamente 31% (IC95%: 25-31%) de reducción de riesgo relativo. Sin embargo, la heterogeneidad de estudios incluidos limita la validez de los resultados, por lo que se discutirán de manera separada2.
El dexrazoxano es una droga utilizada por su capacidad de prevenir la formación de radicales libres debido a su unión a las moléculas de hierro tanto en pacientes adultos como en niños que reciben tratamiento con doxorrubicina32. A pesar de disminuir el daño miocárdico es, al igual que las antraciclinas, un inhibidor, pero por otro mecanismo, de la topoisomerasa II, por lo cual en 2 investigaciones demostró triplicar la incidencia de tumores malignos primarios agregados al cáncer original del paciente, principalmente leucemia mieloide aguda y síndrome mielodisplásico33. Así, el uso actual de esta medicación según la ANMAT se reserva para pacientes mayores de edad con cáncer de mama metastásico bajo tratamiento con doxorrubicina en una dosis cumulativa superior a 300 mg/m2 o epirrubicina 540 mg/m2, siempre y cuando la intención del tratamiento no sea curativa.
Los IECA han demostrado su utilidad cuando se los administra de manera simultánea o un mes posterior a la quimioterapia. Esta estrategia ha sido validada en un estudio que evaluó de manera aleatorizada 40 pacientes bajo tratamiento con ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisolona (CHOP), donde el valsartán administrado redujo la magnitud de cambios en biomarcadores, electro- y ecocardiográficos34.
Los betabloqueantes, especialmente carvedilol, han sido relacionados con efectos cardioprotectores en los pacientes bajo tratamiento con antraciclinas. En un trabajo de Bosch et al., en el cual aquellos bajo tratamiento quimioterápico recibieron una combinación de carvedilol y enalapril o placebo, se evidenció una reducción significativa tanto en el desarrollo de insuficiencia cardíaca o muerte (6,7 vs. 22%; p=0,036) como de insuficiencia cardíaca, muerte y deterioro de la FEVI ≤ 45% (6,7% vs. 24,4%; p=0,02)35 (véase material suplementario).
Cuál es la perspectiva a futuro
Ya sea por la presencia de factores de riesgo comunes, los efectos deletéreos del cáncer o las terapias usadas para tratarlo, o simplemente la coexistencia de ambas condiciones en personas de edad avanzada, se considera que cada vez será mayor el número de individuos con cáncer y enfermedad CV o con riesgo aumentado de padecerla. Existen muchas oportunidades para trabajar en conjunto y desarrollar estrategias que preserven o mejoren la salud CV de estos pacientes, con el objetivo de balancear los beneficios de los tratamientos para el cáncer versus los riesgos de efectos adversos CV. Algunas instituciones pioneras han comenzado con el desarrollo de programas de entrenamiento ya sea dirigidos a residentes de Cardiología o, como subespecialidad, a la Cardiooncología. Se espera que esto permita formar profesionales con exposición adecuada y conocimiento específico de los problemas de esta área para que provean claridad y liderazgo en el manejo de este complejo grupo de pacientes a través de la colaboración interdisciplinaria.
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Diagnóstico de cardiotoxicidad. Métodos complementarios
En la actualidad, los estudios no invasivos permiten valorar al paciente de manera rápida y segura, por lo cual deben ser utilizados como primera línea de estudio. Idealmente, el hallazgo de una disminución en la función sistólica del ventrículo izquierdo (VI) debe ser acompañado de un seguimiento más frecuente y el inicio de terapias para prevenir un deterioro mayor, incluso en pacientes asintomáticos1.
Ecocardiografía
Dado que el valor de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) es afectado no solo por la contractilidad miocárdica, sino también por el estado de precarga, poscarga, la calidad de imagen y la pericia del observador, su reproducibilidad es limitada. Los intervalos de confianza del 95% para valores medidos de FEVI son del 11%. Esto lleva a que cambios sutiles en la función sistólica del VI no puedan ser detectados con precisión si solo utilizamos este parámetro como medida de la contractilidad. Una mejoría en la exactitud y la reproducibilidad de las determinaciones de volúmenes del VI y de la FEVI son cruciales en los pacientes tratados con quimioterapia, puesto que la toma de decisiones clínicas se basa por completo en esta determinación. El tratamiento con antraciclinas puede interrumpirse si los pacientes presentan una reducción sintomática ˃5% en la FEVI, hasta llegar a un valor inferior al 53%, o una reducción asintomática ˃10% de su FEVI inicial. Así, el error de cálculo de la FEVI por ecocardiografía puede llevar a que el oncólogo tome la decisión de suspender el tratamiento quimioterápico y comprometer el pronóstico oncológico a largo plazo.
Además, el valor pronóstico de la FEVI es controvertido porque, a pesar de publicaciones que avalan su uso, existen otras en las que es puesto en duda, como demostró en un estudio de 120 pacientes con cáncer de mama tratadas con epirubicina, donde el valor de la FEVI no mostró correlación con aparición posterior de cardiotoxicidad2.
Biomarcadores
En el trabajo más grande (703 pacientes) sobre troponinas realizado para detectar cardiotoxicidad en enfermos que reciben quimioterapia a altas dosis, 30% de ellos presentaron elevaciones de la troponina I (TnI) inmediatamente posterior a la quimioterapia y 30% de este grupo la mantuvo elevada al mes de la primera medición, siendo ambas elevaciones predictores de deterioro de la FEVI. Además, 44% de los pacientes que tuvieron elevaciones persistentes de la TnI desarrollaron insuficiencia cardíaca sintomática, versus el 0,2% de aquellos que no sufrieron alteraciones de los valores de este biomarcador3.
De manera similar, en un trabajo de Sawaya et al., una elevación de TnI ultrasensible ˃0,015 µg/l al tercer mes de tratamiento antineoplásico con antraciclinas y trastuzumab fue predictor independiente de caída de la FEVI a los 6 meses. Es de importancia resaltar, además, que el pico de elevación de la TnI se produjo aproximadamente 4 meses antes del deterioro de la función sistólica del VI4, hecho que permite establecer de manera responsable medidas de prevención o tratamiento adecuadas.
Los péptidos natriuréticos se secretan en respuesta al estrés parietal tanto de los ventrículos como de las aurículas, y han demostrado ampliamente su utilidad en la insuficiencia cardíaca aguda y crónica. Los valores del NT-proBNP han sido relacionados de manera inversa con la FEVI. Aunque múltiples estudios han descripto elevaciones de los péptidos natriuréticos en pacientes que reciben tratamiento con doxorrubicina, trastuzumab y otras drogas quimioterápicas, son escasos los que han encontrado relación con eventos clínicos3. Sin embargo, existen investigaciones en las cuales los valores tanto pretratamiento como posteriores al mismo, en pacientes afectadas de cáncer de mama, se han asociado con el desarrollo de cardiotoxicidad5. Además, se ha demostrado que la elevación de estos péptidos se produce antes que la manifestación clínica de insuficiencia cardíaca, y los aumentos persistentes son más propicios para la predicción de disfunción ventricular que los transitorios5,6.
También existen otros biomarcadores que no van a ser revisados en este artículo, pero que están siendo evaluados en la actualidad, dentro de los que encontramos a la mieloperoxidasa, la proteína C reactiva de alta sensibilidad, la glucógeno-fosforilasa BB, el estatus antioxidante total y hasta microcadenas de ARN circulantes; todos ellos son marcadores de daño celular y activación del sistema inmunológico ante diferentes noxas, por lo que podrían ser útiles en la predicción de daño miocárdico e insuficiencia cardíaca.
Prevención/tratamiento de cardiotoxicidad
El uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o de receptores de la angiotensina II ha demostrado utilidad en dos formas. La primera de ellas consiste en la administración de estos de manera simultánea con la quimioterapia o un mes posterior a ella, estrategia que ha sido validada en un estudio que evaluó de manera aleatorizada a 40 pacientes bajo tratamiento con ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisolona (CHOP), donde el valsartán administrado redujo la magnitud de cambios a nivel bioquímico (biomarcadores), eléctrico y ecocardiográfico7. Además, en un estudio de Cardinale et al. en 114 pacientes que un mes posterior a su sesión de quimioterapia presentaban elevación plasmática de TnI, se administró de manera aleatoria enalapril 20 mg/día por 1 año, demostrándose 43% vs. 0% (pË‚0,001) de deterioro de la FEVI en el ecocardiograma en el grupo control y tratamiento, respectivamente, validando su utilización en este subgrupo de pacientes para prevenir la cardiotoxicidad tardía8. Sin embargo, aún no está claro el mecanismo por el cual inhiben el daño miocárdico, por cuánto tiempo debe mantenerse el tratamiento, ni cuándo es mejor comenzarlo. Fisiopatológicamente, sería favorable iniciarlo simultáneamente con el tratamiento quimioterápico con cardiotóxicos tipo I debido a su efecto antioxidante y antiinflamatorio demostrado9.
Cardinale demostró que en pacientes con disfunción ventricular (FEVI <45%) temprana, la terapia combinada con IECA y betabloqueantes llevaba a la normalización de la función ventricular a los tres años de seguimiento en el 42% de los pacientes. Un 13% mejoraba parcialmente y el 45% restante no mejoraba. Un periodo largo entre la aparición de la disfunción ventricular y el inicio de la terapia predijo la falta de mejoría. Por lo tanto, los autores sugirieron que el comienzo temprano de la terapia debe ser considerado tan pronto se detecte una caída de la FEVI, para prevenir así un deterioro irreversible10.
Kalay et al. utilizaron carvedilol en pacientes bajo tratamiento con antraciclinas y evidenciaron en el grupo control una caída de la FEVI de 68,9 a 52,3% (pË‚0,001), no existiendo deterioro de la misma en el grupo de tratamiento. Además de la función sistólica también encontraron mejoría en la función diastólica11. De manera similar, Seicean et al. hallaron una reducción del riesgo relativo de sufrir nuevos eventos de insuficiencia cardíaca con la administración de betabloqueantes de manera continua a pacientes que reciben tratamiento con antraciclinas y trastuzumab (hazard ratio [HR]=0,2; IC95%: 0,1-0,5; p=0,003)12.
Perspectiva a futuro
La cardiooncología es una subespecialidad en rápido crecimiento, cuyo foco es el manejo de la enfermedad cardiovascular (CV) en pacientes con cáncer, porque cada día es mayor la evidencia que muestra una fuerte asociación entre cáncer y enfermedad CV. Ya sea por la presencia de factores de riesgo comunes, los efectos deletéreos del cáncer o las terapias usadas para tratarlo, o simplemente la coexistencia de ambas condiciones en personas de edad avanzada, se considera que cada vez será mayor el número de personas con cáncer y enfermedad CV o con riesgo aumentado de esta última, dado que el pronóstico de ambas condiciones ha mejorado sustancialmente, llevando a que se conviertan en enfermedades crónicas que requieren un manejo a largo plazo.
Múltiples áreas requieren desarrollo para mejorar el cuidado clínico de estos pacientes. Además, es necesario que se establezca una definición más concreta de cardiotoxicidad. La relevancia clínica y el valor pronóstico de la detección precoz de disfunción cardíaca necesitan ser estudiados con más detalle. El valor relativo de las diferentes técnicas y métodos de detección de cardiotoxicidad para poder elegir el momento óptimo para iniciar tratamiento preventivo o suspender la quimioterapia aún no ha sido determinado. También se requiere establecer si las terapias indicadas en pacientes con disfunción ventricular no secundaria a quimioterapia son también apropiadas en pacientes con miocardiopatía inducida por quimioterapia. Esta observación es un ejemplo de cómo el curso clínico, pronóstico y tratamiento de un trastorno CV puede diferir entre pacientes con cáncer y aquellos que no lo han padecido. Finalmente, y más importante aún, el uso de medicación para prevenir el desarrollo de miocardiopatía debe ser sometido a estudios aleatorizados y doble ciego para determinar si su uso es de valor clínico o no en esta población.
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