Figura 1. Electrocardiograma de la paciente. Se observa ritmo de fibrilación auricular (FA) de mode...

Figura 2. Ecocardiograma con strain longitudinal global. Resultado del strain longitudinal global co...

Figura 3. Resultado del test genético con mutación positiva para el gen LMNA.

Figura 4. Árbol genealógico de la paciente.

Introducción

La distrofia muscular de Emery-Dreifuss (DMED) se caracteriza por la tríada clínica de contracturas articulares en codo, cuello y tendón de Aquiles, acompañada de debilidad muscular progresiva humeroperoneal y miocardiopatía asociada a trastornos de la conducción cardíaca. Esta patología presenta una base genética heterogénea. Es causada por mutaciones en tres genes identificados, a saber: el EMD (que codifica para emerina) y FHL1 (que codifica para FHL1), ambos relacionados con las formas ligadas al X; y el gen LMNA (que codifica para las proteínas láminas A y C), determinante de las formas autosómicas dominantes y recesivas. Las láminas A y C son proteínas de filamentos intermedios de la membrana nuclear, que desempeñan un papel crucial en el mantenimiento de la arquitectura celular y replicación del ADN.

En cuanto a la afectación cardíaca, el miocardio es reemplazado gradualmente por el tejido fibroso y adiposo. Este proceso, que suele comenzar en las aurículas, a menudo compromete el nódulo auriculoventricular y eventualmente afecta los ventrículos. La DMED puede manifestarse con arritmias auriculares, anomalías de la conducción, dilatación progresiva e insuficiencia cardíaca. La gravedad de la afectación cardíaca no guarda relación directa con la progresión de la debilidad muscular. Por lo general, la afectación cardíaca se hace evidente en la segunda o tercera década de la vida y se presenta predominantemente como miocardiopatía auricular, con alteración de la conducción, fibrilación/aleteo auricular y, en ocasiones, se acompaña de disfunción sistólica ventricular izquierda.

Caso clínico

Paciente femenina de 43 años, con antecedentes de hipertensión arterial, fibrilación auricular paroxística medicada con anticoagulantes orales, e historia de familiares de primer y segundo grado con colocación de cardiodesfibriladores implantables (CDI) en contexto de taquicardias ventriculares no sostenidas (TVNS) y bloqueo auriculoventricular sintomático para síncope.

Concurrió a consultorios externos del Servicio de Electrofisiología por presentar episodios sincopales a repetición y disnea clase funcional grado II de dos meses de evolución.

Al examen físico, la paciente se encontraba asintomática para ángor y sin signos de insuficiencia cardíaca. Se le realizó un electrocardiograma (ECG) con evidencia de ritmo de fibrilación auricular (FA) de adecuada respuesta ventricular (Figura 1), y los resultados de laboratorio no mostraron particularidades. Para continuar con la evaluación, se solicitó Holter, en el cual presentó episodios alternantes de FA paroxística y bloqueo auriculoventricular (BAV) de segundo grado.

Además, se llevó a cabo un ecocardiograma que evidenció diámetro diastólico del ventrículo izquierdo (DDVI) de 47 mm, área de la aurícula izquierda de (AI) de 39 cm2 (indexada a la superficie corporal de 21 cm2/m2), grosor del septum interventricular (SIV) de 10 mm, y pared posterior (PP) de 10 mm. Se observó función sistólica ventricular izquierda (FSVI) moderadamente reducida asociada a hipoquinesia global, con un valor de strain longitudinal global (SLG) de -14 (Figura 2). Se identificó además insuficiencia mitral y tricuspidea leve.

En contexto de antecedentes heredofamiliares y BAV de segundo grado sintomático, se decidió el implante de un CDI. De manera simultánea se realizó un test genético tanto a la paciente como a su familiar de primer grado (hermana), revelando un resultado positivo para la mutación del gen LMNA, hallazgo compatible con el síndrome de Emery Dreifuss (Figura 3 y 4).

Discusión

El gen LMNA A/C codifica dos proteínas de la cara interna de la membrana nuclear, específicamente las láminas A y C. La lámina es una proteína en forma de varilla, que se expresa en casi todos los tipos celulares y cuya función es contribuir a la integridad estructural del núcleo y proporcionar soporte mecánico.

Un aspecto sorprendente de este gen es que diversas mutaciones producen enfermedades completamente diferentes, como distrofia muscular tipo Emery Dreifuss, distrofia muscular limb-girdle, lipodistrofia parcial familiar, distrofia muscular Charcot-Marie-Tooth Tipo 2, displasia mandibuloacral y también miocardiopatía familiar sin miopatía esquelética.

Las láminas se expresan en todas las células diferenciadas y las mutaciones en el mismo gen dan lugar a diferentes enfermedades. De manera que surge el interrogante de por qué las mutaciones en el gen LMNA, que se expresa en todos los tejidos, producen enfermedades que afectan principalmente al tejido muscular, al cardíaco y/o al tejido graso. Al respecto surgen varias hipótesis.

La primera hipótesis planteada es que se debe al estrés mecánico. Se postula que la envuelta nuclear de las células musculares, sometida al estrés mecánico que se produce en los tejidos contráctiles, es más vulnerable que en otros tejidos no sometidos a este estrés. Esta fragilidad, aumentada en pacientes con determinadas mutaciones, podría traducirse en daño físico, como la rotura de la membrana nuclear, lo que provocaría la liberación de la cromatina en el citoplasma, con el posible resultado de la muerte de la célula. En el caso del músculo esquelético, el daño podría ser más limitado, dado que las fibras musculares son un sincitio y no todos los núcleos de una fibra tendrían por qué verse dañados. En cambio, en el músculo cardíaco, la pérdida de cardiomiocitos individuales en un adulto podría ser acumulativa y generar problemas significativos por el reemplazo de tejido especializado en tejido fibrótico. De ser así, la etiología de dos enfermedades aparentemente muy distintas podría explicarse por un mecanismo común: la acumulación de núcleos dañados como resultado de la reducida capacidad de la lámina para soportar el estrés mecánico.

Una segunda hipótesis es sobre la expresión genómica. Esta hipótesis se centra en la regulación de la transcripción o transducción. La expresión adecuada de láminas y proteínas integrales asociadas de la membrana interna de la envoltura nuclear es esencial para la expresión génica selectiva de tejidos adecuada. Según esta hipótesis, las láminas tipo A se unen al ADN, la cromatina y varias proteínas involucradas en la regulación de la transcripción. Por lo tanto, las anomalías en la proliferación o diferenciación de las células satélite musculares pueden ser la base de la fisiopatología de la enfermedad del músculo esquelético en la EDMD al afectar el reemplazo de las fibras.

En la aproximación diagnóstica a esta patología es primordial su abordaje interdisciplinario, el primer contacto lo representa la consulta temprana al cardiólogo para la detección de trastornos en la conducción, identificando a aquellos pacientes con mayor riesgo de arritmias ventriculares que podrían necesitar la colocación de un dispositivo.

De acuerdo con la guía ESC 2021 sobre estimulación cardíaca y terapia de resincronización para pacientes con mutaciones del gen LMNA, incluyendo las distrofias musculares de Emery-Dreifuss y la enfermedad muscular de cintura-cadera, que cumplan los criterios convencionales para el implante de marcapasos o que tengan intervalo PR prolongado con bloqueo completo de rama izquierda (BRI), se recomienda considerar el implante de un (CDI) con capacidad de estimulación si la esperanza de vida es de al menos un año. Esta conducta tiene Recomendación clase IIa y un Nivel de evidencia C3.

Conclusión

El síndrome de Emery-Dreifuss es una alteración genética poco frecuente, que debe ser sospechada en pacientes con antecedentes heredofamiliares de arritmias a temprana edad y/o muerte súbita en familiares.

En el caso de pacientes con trastornos de la conducción, se debe considerar esta entidad e indagar sobre antecedentes familiares y la sintomatología muscular que, en la mayoría de los casos, puede pasar desapercibida. Aunque no existe un tratamiento específico para esta alteración, el impacto sobre la supervivencia tanto en el caso índice como en familiares de primer grado proviene del implante de un marcapasos o incluso un cardiodesfibrilador.

Por consiguiente, es fundamental realizar un diagnóstico precoz.

1. Zubiri V, Gerardi O, Medina N, Taratuto AL, Huamanchumo Fiestas J, Lopez M, et al. Distrofia muscular de Emery-Dreifuss: la importancia de un estudio ordenado a partir de la clínica y una correcta caracterización etiológico-molecular, Rev Neurología Argentina. 2015;7(3):171-175.

2. Braunwald, Tratado de Cardiología: texto de medicina cardiovascular (2019 Doceava edición, 1324-1354). España: Editorial Elsevier.

3. Glikson M, Cosedis Nielsen J, Kronborg MB, Michowitz Y, Auricchio A, Barbash IM, et al. Guía ESC 2021 sobre estimulación cardiaca y terapia de resincronización, Rev Esp Cardiol. 2022;(75):370-410.

4. Marchel M, Madej-Pilarczyk A, Tymińska A, Steckiewicz R, Ostrowska E, Wysińska J, et al. Cardiac Arrhythmias in Muscular Dystrophies Associated with Emerinopathy and Laminopathy: A Cohort Study.Journal of Clinical Medicine. 2021;10(4):732.

5. Emery AE, Dreifuss FE. Unusual type of benign x-linked muscular dystrophy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1966;29(4):338-342.

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Síndrome de Emery Dreifuss en paciente con mutación del gen LMNA

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