Tabla 1. Estadíos de la “miocardiopatía diabética” y/o enfermedad cardíaca diabética.

Figura 1. Representación esquemática de los múltiples mecanismos potenciales que se han implicado...

Figura 2. Disfunción diastólica evidenciada en aumento del volumen ventricular (A). Flujo transmi...

Figura 3. Resultados cardiovasculares y muerte por cualquier causa. Extraído de Zinman B, Wanner C...

Figura 4. Resultado primario compuesto por muerte cardiovascular y hospitalización por insuficienci...

Figura 5. Hospitalización por insuficiencia cardíaca. Extraído de Anker SD, Butler J, Filippatos ...

Figura 6. Análisis de subgrupos y eficacia primaria de resultados. Extraído de Wiviott SD, Raz I, ...

Introducción

La incidencia global de diabetes mellitus (DM) ha aumentado gradualmente durante las últimas tres décadas y se ha convertido en un importante problema de salud pública en todo el mundo. Las estimaciones globales de la prevalencia de diabetes (DBT) en 2017, indican que 451 millones de personas de 18 a 99 años de edad la padecen en todo el mundo, y se prevé que 693 millones de personas tendrán esta enfermedad para el año 2045, y la mayoría padecerán DM tipo 2.1

La DBT no controlada puede dar lugar a una serie de complicaciones a corto y largo plazo, como enfermedades cardiovasculares, dislipidemia, nefropatía, neuropatía y retinopatía. La enfermedad cardiovascular es la principal causa de muerte entre todas las complicaciones diabéticas2. La miocardiopatía diabética (MCD) se define como una fibrosis miocárdica difusa, hipertrofia miofibrilar y alteración de la función contráctil en ausencia de cardiopatía valvular, hipertensiva o isquémica3.

Estudios recientes en modelos animales diabéticos identifican disfunción de los cardiomiocitos como un mecanismo mediador importante para la insuficiencia cardíaca (IC). La disminución de la función de los cardiomiocitos está mediada, en parte, por el manejo anormal del calcio mitocondrial y una disminución del nivel de calcio libre en la matriz, lo que podría ser un buen objetivo de nuevas intervenciones terapéuticas4. A pesar de los numerosos estudios experimentales y preclínicos que se han realizado, los mecanismos precisos que subyacen en la patogenia de la MCD aún son inciertos.

Desde mediados del siglo pasado se ha descubierto que existe una miocardiopatía, que degenera en IC, producida en pacientes diabéticos en ausencia de enfermedad valvular y aun tratando correctamente la hipertensión arterial (HTA). Es en los últimos años que se definió el término MCD. A pesar de ello, 70 años más tarde de los primeros descubrimientos, y en pleno auge del reconocimiento de las nuevas estrategias terapéuticas que se utilizan tanto para la DM como para el tratamiento de la IC, se trata de una patología infradiagnosticada cuya prevalencia resulta en aumento.

El objetivo de esta monografía es realizar una revisión profunda para definir la patología, clarificar la fisiopatología, establecer cuáles son los métodos más utilizados para arribar al diagnóstico y la farmacoterapia empleada para su tratamiento.

Metodología

Para la realización de la siguiente monografía se ha realizado una búsqueda bibliográfica a través de portales de internet de bases de datos de la biblioteca de los Estados Unidos (PubMed), británica (Cochrane) y latinoamericanas (SciELO, LILACS). Se utilizaron las siguientes palabras clave: cardiomiopatía diabética, diabetes mellitus e insuficiencia cardíaca. Se priorizó la búsqueda en inglés debido al gran número de artículos publicados en dicho idioma. La investigación subsiguiente se realizó a partir de las citas bibliográficas encontradas en el material de lectura. Asimismo, fue considerada la opinión de expertos en la materia, en el ámbito de la cardiología clínica.

DESARROLLO

1. Definición

El concepto de DM como causa directa de disfunción miocárdica se remonta a 1954, cuando Lundbæk observó que la disfunción miocárdica era una complicación común relacionada con la DM, presente en dos tercios de pacientes ancianos diabéticos. Posteriormente, se convirtió en el primero en sugerir el diagnóstico de una miocardiopatía específica relacionada con la DM5.

La DBT induce principalmente micro- y macroangiopatía. La principal causa de morbimortalidad en pacientes diabéticos son las complicaciones cardiovasculares6. Numerosos ensayos clínicos indican que la DBT es un factor de riesgo importante para el infarto de miocardio. De manera similar, la DBT aumenta hasta cinco veces el riesgo de IC7.

Existe una estricta relación bidireccional entre la DM y la IC. La DM es común en pacientes con IC con un rango de prevalencia del 10% al 30%, y hasta el 40% en sujetos hospitalizados, e influye negativamente en la morbimortalidad tanto de pacientes sintomáticos como asintomáticos8.

Asimismo, la IC es una de las enfermedades cardiovasculares más comunes en pacientes afectados por esta enfermedad. El Estudio Framingham mostró que la ocurrencia de IC era el doble en hombres con DBT y cinco veces mayor en mujeres diabéticas en comparación con el grupo control9. Sin embargo, la alta prevalencia de IC en pacientes diabéticos no se explica por la HTA concomitante y/o la enfermedad arterial coronaria. Hace más de cuatro décadas, Rubler y colegas informaron datos de autopsias de pacientes diabéticos con dilatación del ventrículo izquierdo (VI) en ausencia de cualquier etiología obvia para la IC. Informes posteriores confirmaron la observación inicial, dando como resultado el concepto de MCD, que se caracteriza principalmente por la disfunción diastólica en ausencia de disfunción sistólica (IC con fracción de eyección preservada) y aumento de la fibrosis en ausencia de HTA o enfermedad arterial coronaria7.

Sin una definición universal aceptada de MCD no es posible determinar su incidencia y prevalencia. Un argumento que se ha realizado a favor de esta patología es la incidencia de IC en pacientes diabéticos, que persiste aún después de haber tratado correctamente la HTA y la enfermedad arterial.

Liu y otros reportaron una condición en la cual existía disfunción ventricular izquierda en ausencia de enfermedad coronaria10. Aneja y otros, en sintonía con Tarquini y colaboradores, sugirieron que para definir esta entidad no solo era necesario que no estén presentes la enfermedad coronaria y la hipertensión, sino además otras condiciones cardiovasculares como por ejemplo la enfermedad valvular11. De manera que, para poder arribar a este diagnóstico, es necesario descartar las otras entidades que pueden llevar a esta condición en pacientes diabéticos. De allí que el término MCD ha sido definido como una disfunción ventricular en ausencia de enfermedad arterial coronaria y en ausencia de HTA y enfermedad valvular.

La principal característica del miocardio diabético es la hipertrofia cardíaca. Existe una asociación independiente entre DBT y la cardiopatía hipertrófica (incremento de la masa ventricular izquierda y del grosor de la pared) que se acompaña de un compromiso diastólico y sistólico. Estos cambios en la estructura miocárdica fueron confirmados en el Estudio Framingham, en el cual se notó que la miocardiopatía hipertrófica se correlaciona con el control glucémico en las mujeres diabéticas independientemente de la HTA9.

Seferonovic y Paulus describieron dos tipos fenotípicos diferentes de MCD, aquellos de tipo restrictivo, con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección (FEy) preservada y aquellos dilatados con FEy reducida5.

Maiscj y colegas han sugerido cuatro etapas en la MCD; cada una de ellas representa una mayor progresión de un proceso que involucra pacientes con IC y FEy preservada, y pacientes con insuficiencia cardíaca y FEy deprimida. El estadío 1 lo componen pacientes diabéticos con disfunción diastólica y asintomáticos; los estadíos 2 y 3 involucran pacientes con disfunción sistólica y diastólica; en el estadío 4 los pacientes presentan IC sintomática asociado a miocardiopatía dilatada caracterizada por fibrosis miocárdica y enfermedad en grandes y pequeñas arterias11 (Tabla 1).

2 Fisiopatología

Los mecanismos patogénicos que subyacen al desarrollo de MCD son multifactoriales y comprendidos de forma incompleta. En consecuencia, hasta el momento no existe ningún tratamiento para prevenir o revertir estos cambios moleculares. La diabetes tiene efectos adversos sobre los diferentes tipos de células del corazón, incluidas las endoteliales, los fibroblastos y los cardiomiocitos7. Las alteraciones metabólicas producidas en pacientes diabéticos como la hiperglucemia, el incremento de ácidos grasos y triglicéridos, la hiperinsulinemia, el incremento de las citoquinas inflamatorias, y los múltiples caminos moleculares dentro del cardiomiocito, que alteran su contractilidad, promueven la disfunción, la injuria y la muerte celular (Figura 1).

2.1 Productos de glicación avanzada

Algunos de los mecanismos moleculares que fueron propuestos como contribuyentes al desarrollo de la MCD incluyen los productos de glicación avanzada. Estos son proteínas que, luego de una exposición prolongada a los azúcares, se glicosilan alterando sus propiedades funcionales. Estos cambios producen la alteración de proteínas estructurales con el consiguiente incremento de la rigidez miocárdica. Los productos de glicación avanzada pueden generar reacción cruzada con las moléculas de colágeno, lo que afecta la capacidad del colágeno de degradarse, y conlleva un aumento de la fibrosis con el consiguiente incremento de la rigidez miocárdica y alteración de la relajación cardíaca12.

2.2 Fibrosis

El incremento de la fibrosis perivascular e intermiofibrilar ha sido observado en muestras de miocardio en ausencia de enfermedad coronaria e hipertensión13. El desarrollo de fibrosis cardíaca inducida por DM involucra complejas vías de señalización que conducen a la remodelación de la matriz extracelular. La expresión génica anormal, transducción de señales y activación de vías de segundos mensajeros desencadenan un desequilibrio entre la síntesis y degradación de la matriz extracelular. El trabajo de Li y colaboradores revela que el aumento de la actividad de la actina del músculo liso (α-SMA) y del factor de crecimiento transformante-β (TGF-β) así como la reducción del funcionamiento de la metaloproteinasa de matriz activa-2 (MMP-2) juegan un papel vital en el desarrollo de la fibrosis cardíaca. Se postula que el aumento de la actividad de TGF-β es resultado de la hiperglucemia, que aumenta la transcripción de los genes que lo codifican resultando en niveles elevados de este agente fibrogénico con aumento del depósito de colágeno14.

La activación intrínseca del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) del miocardio promueve los procesos de remodelado miocárdico. El antagonismo de la acción de la aldosterona en el miocardio ha tenido efectos benéficos tanto en la hipertrofia como en la fibrosis miocárdica. Muchos estudios han demostrado el que incremento del contenido de tejido conectivo en ratones diabéticos (STZ streptozotocin n-induced diabetic rats) puede ser atenuado por el tratamiento de antagonistas de la aldosterona como la espironolactona. (15) Los receptores de la angiotensina II cardíacos están aumentados en su síntesis y densidad en los corazones de STZ, por el contrario, el incremento de la producción de superóxido y la apoptosis puede estar inhibida parcialmente con el tratamiento de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA II)16.

2.3 inflamación

Por otro lado, en la actualidad, es bien conocido que la DM genera un estado proinflamatorio, demostrado por un aumento de las concentraciones de citoquinas proinflamatorias que fomentan el desarrollo de MCD. En este caso se produce un aumento de moléculas de adhesión celular (ICAM-I) y células vasculares de adhesión celular (V-CAM-I), incremento en el infiltrado de macrófagos, leucocitosis y citoquinas inflamatorias como IL-1B, IL-6, IL-18, TNF alfa, TGF-B1. Muchas intervenciones, atribuibles a la disminución de la inflamación cardíaca, han demostrado efectos beneficiosos en los pacientes. Estas intervenciones incluyen el antagonismo de los receptores de angiotensina I, activación del sistema kinina-calicreína, inhibición de p38 activado por mitógeno, señalización de proteína quinasa (MAPK), eliminación del gen del receptor b1 de cinina, inhibición de enzima convertidora de interleucina, tratamiento con atorvastatina, tratamiento anti-TNF-α, entre otros15.

2.4 Apoptosis/necrosis

De los diversos mecanismos propuestos en la fisiopatología y desarrollo de MCD, la necrosis y apoptosis celular juegan un rol muy importante. Aquellos que incrementan la fibrosis y la inflamación miocárdica pueden activar los sistemas de señalización proapoptóticos o activar la señalización de necrosis. Los mecanismos subyacentes para el aumento de las tasas de apoptosis incluyen una mayor producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), aumento de citoquinas inflamatorias y quimiocinas circulantes, activación de caspasa, apoptosis dependiente del receptor Fas y dependiente de la mitocondria, aumento de la activación de la vía de señalización de TGF-β, aumento local de activación del SRAA, resistencia a IGF-1 y expresión alterada de moléculas pro- y antiapoptóticas12.

(2.5) Alteración en la utilización del calcio

Se agrega a los mecanismos propuestos, la alteración en la utilización del calcio. El acoplamiento de la excitación contracción es esencial para la contractilidad cardíaca. La excitación de los cardiomiocitos resulta en un incremento del influjo de calcio a través de los canales tipo L-Ca++2, que gatillan la liberación de calcio desde el retículo sarcoplasmático, resultando en la interacción de la actina y miosina para el trabajo mecánico. La relajación se produce cuando el calcio es activamente removido del citoplasma celular y reintroducido al retículo endoplasmático por la proteína SERCA-2. En los cardiomiocitos de los modelos de ratones ob/ob diabéticos tipo 2, el calcio intracelular restante se encuentra en concentraciones elevadas; su remoción se encuentra prolongada, la sensibilidad al calcio extracelular se ve disminuida, la actividad de SERCA 2 disminuye y el retiro por parte del retículo sarcoplásmico se ve dañado12.

2.6 Lipotoxicidad

La DBT está asociada a la acumulación de lípidos en el miocardio. La lipotoxicidad cardíaca implica efectos perjudiciales que pueden surgir del aumento de la captación, el uso y almacenamiento de aquellos, y puede afectar negativamente la función de los cardiomiocitos. Es probable que el mecanismo de la lipotoxicidad surja, no de la acumulación de triacilglicerol per se sino como resultado de una mayor disponibilidad de intermediarios lipídicos como ceramidas, diacilglicerol o fosfolípidos oxidados. El daño lipotóxico resulta en un aumento de las tasas de muerte celular apoptótica, que deriva del incremento de la biosíntesis de ceramida y la producción de ROS, de la remodelación en la composición de fosfolípidos de la membrana mitocondrial –incluida la disminución de cardiolipina– y el aumento del contenido de lípidos saturados del retículo endosplasmático, provocando su estrés12.

2.7 Oxidación de ácidos grasos

Los corazones humanos con DBT tipo 1 y 2 y los modelos de roedores con la misma tipología de esta enfermedad se caracterizan por una mayor captación y oxidación de ácidos grasos (AG). El aumento de la utilización de AG probablemente se deba al incremento de los niveles séricos de estos y del triacilglicerol, y al aumento de la actividad del receptor activado por el proliferador de peroxisomas α (PPARα), que determina la capacidad oxidativa de los mismos. Al mismo tiempo, la captación de glucosa, la glucólisis y la oxidación de glucosa se reducen en los corazones diabéticos, muy probablemente mediadas por la disminución de la expresión y translocación de GLUT4 y la alteración de la descarboxilación del piruvato. El aumento de la oxidación de AG en los corazones diabéticos ha demostrado que está asociado con un mayor consumo de oxígeno miocárdico (MVO2), que no se acompaña de un aumento equivalente de la contractilidad cardíaca y, por lo tanto, resulta en la reducción de la eficiencia cardíaca (trabajo cardíaco/MVO2). Esta es, probablemente, la consecuencia del desacoplamiento mitocondrial inducido por AG en la síntesis de adenosin trifosfato (ATP), lo que conduce al agotamiento de la energía12.

2.8 Disfunción mitocondrial

La disfunción mitocondrial se ha implicado en la patogenia de la DBT y sus complicaciones en, literalmente, todos los tejidos afectados por ella. La evidencia más convincente de la disfunción mitocondrial en corazones diabéticos humanos fue proporcionada recientemente por Anderson y colegas, que observaron deterioro de la capacidad respiratoria mitocondrial, evidencia de aumento del estrés oxidativo mitocondrial y aumento de la sensibilidad a la inducción del calcio en la apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial en el tejido auricular de pacientes con DBT tipo 217. Hace más de 30 años se conocía que la disfunción mitocondrial en corazones diabéticos existía cuando Kuo y sus colegas demostraron el estado 3 de la respiración reducido en mitocondrias aisladas de corazones de ratones obesos y diabéticos tipo 2 db/db. El deterioro en el estado 3 de la respiración, el estrés oxidativo mitocondrial y la anormalidad estructural mitocondrial se han observado en varios modelos de roedores con diferentes grados de obesidad, resistencia a la insulina, y en aquellos insulinodependientes y no insulinodependientes18. Mecanismos subyacentes al deterioro de la capacidad de oxidación y la morfología mitocondrial incluyen el daño oxidativo, alteraciones transcripcionales y traduccionales de la expresión de la subunidad de fosforilación oxidativa, deterioro del manejo del calcio mitocondrial y cambios en la señalización de la insulina cardíaca. La disfunción mitocondrial en los corazones diabéticos también incluye el desacoplamiento mitocondrial inducido por AG.

Los roedores en modelos de DBT tipo 2 exhiben resistencia a la insulina en múltiples tejidos, incluyendo el corazón. Sin embargo, es importante tener en cuenta que mientras que la alteración de la captación de glucosa mediada por insulina se observa casi universalmente, la activación de las vías de señalización de insulina puede persistir en humanos y roedores con obesidad inducida por la dieta y DBT tipo 219. De hecho, la señalización excesiva de insulina miocárdica podría contribuir a la disfunción del VI en la hipertrofia cardíaca por sobrecarga de presión.

2.9 Estrés oxidativo

Se acepta ampliamente que el estrés oxidativo juega un papel importante en el desarrollo y progresión de la DBT y sus complicaciones. Las ROS pueden dañar directamente las proteínas o fosfolípidos por oxidación o, secundariamente, por oxidación de lípidos a peróxidos lipídicos reactivos, o generando especies reactivas de nitrógeno a partir del óxido nítrico. El ADN nuclear y mitocondrial son particularmente susceptibles al daño inducido por ROS. Evidencia de aumento del estrés oxidativo en corazones diabéticos humanos ha sido proporcionada por Anderson y otros, quienes demostraron un aumento de la emisión mitocondrial de peróxido de hidrógeno y aumento de los niveles de proteínas modificadas con 4-hidroxinonenal y proteínas modificadas con 3-nitrotirosina. En modelos animales de DBT, varios grupos independientes informaron un aumento de la nitración de la tirosina de la proteína mitocondrial, un aumento en niveles de productos de peroxidación lipídica, una disminución de glutatión reducido e inducción del sistema de defensa antioxidante. Más evidencia causal de un papel de ROS en la patogenia de la MCD proviene de estudios de Epstein y colegas, quienes demostraron la sobreexpresión transgénica de catalasa o manganeso superóxido dismutasa en ratones diabéticos con alteración de la función y contractilidad miocárdica12.

2.10 Autofagia

Un nuevo mecanismo, candidato interesante pero poco investigado, que puede contribuir potencialmente a la fisiopatología de la MCD es la autofagia. Se trata de un proceso fisiológico por el cual proteínas, ribosomas, lípidos e incluso orgánulos celulares completos son engullidos por estructuras de doble membrana, que son posteriormente dirigidos a los lisosomas para su degradación. Un bajo nivel de autofagia constitutiva es importante en el corazón para mantener la función celular normal, las proteínas y control de calidad organelar. Los defectos en este proceso conducen a la disfunción cardíaca, particularmente cuando se incrementa el estrés celular20. La autofagia está implicada en varios estados de la enfermedad cardíaca, incluyendo la isquemia-reperfusión, isquemia crónica, hipertrofia e IC. La inducción de la autofagia puede mejorar la patogénesis o contrariamente puede contribuir a la progresión de algunas enfermedades en función del contexto o magnitud de la inducción. Se ha visto que la alimentación de ratones con una dieta de 60% de fructosa durante 12 semanas para inducir DBT tipo 2 causó resistencia miocárdica a la insulina, que se asoció a la acumulación de autofagosomas, como lo demuestra aumento de los niveles de los marcadores autofágicos LC3B (proteína asociada a microtúbulos 1A/1Blight chain 3) y p62 (nucleoporina p62)21.

2.11 Cambios epigenéticos

La MCD se asocia con cambios en los patrones globales de expresión génica, que están asociados con los microARN (miARN). Estos reguladores de la expresión génica son ARN endógeno, no codificante, monocatenario con una longitud promedio de 22 nucleótidos y están codificados por repeticiones cortas invertidas dentro del genoma. Se ha demostrado que los cambios en los niveles individuales de miARN juegan un papel importante en la patogenia de una variedad de enfermedades, incluida la DBT. Informes recientes sugieren un papel para miR-143, miR-181, miR-103, miR-107 y miR-802 en la regulación del metabolismo sistémico de la glucosa y la sensibilidad a la insulina, implicándolos en la patogenia de la resistencia a la insulina y la DBT tipo 2. Un cambio en el contenido de miARN miocárdico es un mecanismo plausible que podría estar relacionado con cambios en la función cardíaca. La desregulación global de la maquinaria de biogénesis de miARN en el corazón conduce a una dilatación rápidamente progresiva, cardiomiopatía e IC22.

Otros cambios epigenéticos como la metilación del ADN, que implica la transferencia de un grupo metilo a la citosina de los dinucleótidos CpG en las regiones reguladoras 5´ de los genes, están involucrados en muchas enfermedades, entre ellas el cáncer. Se ha demostrado en cardiomiocitos de ratones diabéticos (STZ), la sobreexpresión de genes que codifican p21 y la inhibición de la expresión de genes que codifican la ciclina D1. Ambos mecanismos se producen por la desmetilación o hipermetilación en las regiones 5´ de los genes, lo que implicaría su asociación con la MCD12.

3. Diagnóstico

Paralelamente al aumento en la comprensión de los fundamentos biológicos, ha habido un desarrollo explosivo de herramientas de imagen que permiten la detección y, en muchos casos, la cuantificación de los procesos que tipifican el remodelado metabólico miocárdico en la MCD. Los pacientes diabéticos que llegan a los servicios de urgencias con síntomas de IC son examinados mediante pruebas no invasivas como la radiografía de tórax, para evaluar la acumulación de líquidos en los pulmones; electrocardiografía, para identificar sobrecarga ventricular y ecocardiograma convencional, para evaluar anomalías estructurales y funcionales del miocardio. Además, los niveles plasmáticos de algunos biomarcadores pueden ser de ayuda en el diagnóstico de IC.

3.1 Biomarcadores

Algunos de estos biomarcadores incluyen el péptido natriurético cerebral (BNP), troponinas cardíacas y metaloproteinasas de la matriz (MMP). Alteraciones en sus niveles pueden sugerir cambios estructurales y funcionales de disfunción miocárdica. Se ha encontrado que niveles elevados de BNP muestran correlación con la disfunción del VI. En pacientes asintomáticos, el BNP puede ser útil para detectar la presencia de disfunción del VI subclínica en pacientes con DM23. Las troponinas cardíacas (T, N e I) se liberan a la circulación desde el miocardio lesionado en enfermedades inflamatorias o isquémicas. Los niveles de troponinas cardíacas circulantes de alta sensibilidad se han encontrado ligeramente elevados en pacientes con DM tipo 2 no tratados, independientemente de la presencia de factores de riesgo de enfermedad cardiovascular. Sin embargo, el papel de las troponinas para la evaluación de pacientes adultos con MCD no está claro. Las MMP son enzimas que intervienen en el metabolismo de la matriz extracelular. Niveles elevados de MMP, especialmente MMP-9, y niveles reducidos de los inhibidores tisulares de las MMP, se observan en la fibrosis miocárdica. El papel predictivo de estos biomarcadores en pacientes con enfermedad cardiovascular y DM todavía no ha arrojado evidencia clara.

3.2 Técnicas de imagen

3.2.1 Ecocardiografía

Hoy en día, la ecocardiografía es la herramienta diagnóstica gold standard para identificar trastornos cardíacos estructurales. Proporciona una identificación fiable de las anomalías estructurales observadas en las primeras etapas de la MCD, como alteración del llenado diastólico e hipertrofia del VI. Eso también puede ser útil para la evaluación de la progresión de la enfermedad y de tratamientos, y se pueden utilizar varias modalidades14.

La ecocardiografía bidimensional (2D) con Doppler permite examinar las estructuras y su movimiento. La tecnología Doppler, que se basa en el cambio de frecuencia de las señales de ultrasonido reflejadas por objetos en movimiento, es de utilidad para detectar anomalías de flujos y analizar la función diastólica (Figura 2). Se sabe que las velocidades de llenado diastólico ventricular se alteran en presencia de disfunción diastólica. Una reducción de la onda E, que representa el llenado ventricular temprano, o un aumento en onda A, que corresponde a la onda ventricular impulsada por el llenado auricular (relación E/A disminuida), así como un tiempo de desaceleración prolongada de la onda E son signos de deterioro de la relajación y se han observado en pacientes con DBT24.

Aunque la ecocardiografía Doppler es una primera modalidad para valoración inicial de pacientes con DM, presenta limitaciones, y la adición de imágenes de Doppler tisular (DTI) mejora su precisión diagnóstica. Dado que el tejido tiene una mayor reflectividad y movimiento más lento que el flujo sanguíneo, el DTI aplica filtros que excluyen los reflectores de alta velocidad y baja intensidad (es decir, el movimiento de los glóbulos rojos) para cuantificar las velocidades a través del tejido miocárdico, permitiendo llevar a cabo mediciones de movimiento durante el ciclo cardíaco. En este sentido, es importante el análisis del movimiento del anillo diastólico mitral: onda E' (velocidad diastólica temprana) y onda A' (movimiento impulsado por la aurícula). La relación E/E' (velocidad transmitral temprana y la diastólica temprana anular mitral) se ha descrito como una medida indirecta de disfunción diastólica cuando es mayor de 15.24

En un estudio de Boyer y colegas, que incluyó pacientes con DM, el 46% fue diagnosticado con disfunción diastólica por ecografía Doppler y el porcentaje aumentó al 74% después de la adición de DTI25. El índice del volumen de la aurícula izquierda es otro parámetro que también se asocia de forma independiente con el grado de disfunción diastólica26.

La ecocardiografía strain (STE) es una técnica relativamente nueva que supera los principales inconvenientes de las técnicas convencionales. Utiliza secuencia de imágenes obtenidas a partir de ecocardiografía 2D o 3D y cuantifica la distancia entre píxeles durante el ciclo cardíaco. Así, alteraciones en la deformación miocárdica en los tres ejes (deformación radial, circunferencial y longitudinal) son detectados. Esta técnica puede ser utilizada para la detección temprana de la disfunción del VI durante la progresión de la MCD. La reducción tanto circunferencial como longitudinal de la tasa de tensión puede ser visible ya en las primeras semanas después del inicio de la MCD27. La disfunción longitudinal subclínica del VI es frecuentemente observada en pacientes con DM asintomáticos con FEy normal en STE. Mediante este método las mediciones de tensión global longitudinal y radial pueden aumentar la detección de subclínica MCD. La STE también se puede utilizar para evaluar la disfunción cardíaca segmentaria y permite la evaluación regional.

3.2.2 Resonancia magnética cardíaca

La resonancia magnética (RM) cardíaca también puede ser útil para el diagnóstico de MCD. La expansión de la matriz extracelular y la fibrosis intersticial es una de las características patológicas importantes en pacientes con MCD, y la RM se ha encontrado superior a otras modalidades de imagen en la identificación de cicatrices cardíacas o fibrosis local. Además, proporciona información adicional sobre la isquemia subclínica, como parámetros prematuros de disfunción cardíaca. Diversas técnicas de imagen pueden emplearse para evaluar la extensión de la fibrosis y una de las más comúnmente utilizadas es el realce tardío con gadolinio. La fibrosis miocárdica produce retención prolongada del contraste (gadolinio) en el tejido miocárdico, secundario al lavado tardío del mismo y relacionado con la disminución de la densidad capilar dentro del tejido fibrótico del miocardio28.

El mapeo T1 es otra técnica de RM utilizada recientemente para la evaluación de MCD29, el cual mide directamente la variación intrínseca de las propiedades del tejido miocardio y permite la identificación de la patología miocárdica global, como la fibrosis miocárdica difusa que puede ser vista en pacientes con MCD. Ello contrasta con la utilización del realce tardío con gadolinio, que se basa en la segregación regional de las características del tejido y puede detectar solo anomalías regionales, y aquellas patologías miocárdicas de naturaleza difusa que afectan el miocardio en una distribución bastante uniforme y global no están bien visualizadas30. En ese caso, el mapeo T1 se puede utilizar para medir fibrosis miocárdica difusa y diferenciar entre procesos patológicos. Puede también, ayudar a clarificar la expansión del volumen extracelular, que se ha demostrado que está significativamente correlacionado con el deterioro de la función diastólica del VI.

Sin embargo, es posible que la RM no esté disponible para todos los pacientes, además de poseer algunas limitaciones. Puede subestimar la disfunción diastólica, no es compatible con algunos marcapasos o desfibriladores implantables y puede producir claustrofobia en algunos pacientes.

3.2.3 Imágenes nucleares

El SPECT gatillado (G-SPECT) proporciona una evaluación simultánea de la perfusión cardíaca y de la función del VI mediante el uso de agentes de perfusión miocárdica marcados; y brinda información real sobre la función ventricular en 3D, engrosamiento de la pared, movimiento y parámetros diastólicos.

Dentro de los métodos nucleares, la tomografía por emisión de positrones (PET) puede evaluar el flujo sanguíneo miocárdico y ayuda en la estimación de la reserva de flujo coronario. Los pacientes con MCD pueden tener un deterioro significativo de la microcirculación coronaria que es visto en todo el espectro de resistencia a la insulina y puede ser evaluado por PET. Este método con fluorodesoxiglucosa también se ha utilizado en estudios que correlacionan la evaluación de la disfunción miocárdica con el metabolismo de sustrato miocárdico31. Se ha observado que cambios del metabolismo del sustrato miocárdico hacia una mayor oxidación de ácidos grasos se asocian con disfunción del VI concomitante tanto en estudios in vitro como escenarios in vivo en modelos animales32.

3.2.4 Biopsia endomiocárdica

Un método preciso para diagnosticar MCD podría incluir la biopsia endomiocárdica. Las características morfológicas observadas en la biopsia, generalmente tomadas del tabique interventricular para evitar complicaciones del procedimiento transmural dentro de la pared libre (es decir, perforación o arritmias), pueden ser consideradas como representativas de la totalidad del tejido cardíaco. Kumar Das y otros hicieron una biopsia del corazón de un grupo de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 hiperglucémicos y asintomáticos o sintomáticos, correlacionando alteraciones del metabolismo con los diferentes cambios ultraestructurales33. Estos cambios se han observado independientemente de la presencia o ausencia de HTA. La fibrosis intersticial, el engrosamiento de la membrana basal capilar y de la íntima y la proliferación fibroblástica subendotelial han sido demostrados. De hecho, se encontraron depósitos de colágeno y grasa en biopsias transmurales del VI de pacientes con DM2 sin evidencia de HTA o enfermedad arterial coronaria. Los pacientes con DM2 con IC exhibieron una mayor pérdida de miofibrillas que los pacientes con DM2 asintomáticos en la microscopía electrónica24. Sin embargo, debido a su naturaleza invasiva y altos riesgos potenciales, este enfoque ha sido relegado a estudios de investigación.

3.2.5 Cateterismo

El cateterismo cardíaco es actualmente la mejor técnica para valorar los parámetros hemodinámicos intracavitarios y vasculares; se trata de un excelente método de pesquisa de disfunción sistólica y diastólica, aunque su uso no es ampliamente difundido por lo invasivo del método. Tanto el cateterismo izquierdo como derecho pueden ser utilizados para determinar las presiones de fin de sístole – diástole, la presión media pulmonar y la presión de wedge. Una presión de fin de diástole mayor de 16 mmHg o presión capilar pulmonar mayor de 12 mmHg pueden utilizarse como criterios de disfunción diastólica. Asimismo, la angiografía coronaria es utilizada para determinar lesiones coronarias, que suelen ocurrir en otro estadío de la MCD34,35.

4. Tratamiento

4.1 Inhibidores de la enzima convertidora de

angiotensina/antagonistas de los receptores de angiotensina

Dentro de las terapias convencionales, como parte del tratamiento de la IC, tanto los IECA como los ARA II reducen significativamente el riesgo de desarrollo de fibrosis y rigidez del VI. El beneficio de ambos en la MCD resulta de revertir el desarrollo del depósito de matriz extracelular anormal y la actividad de los fibroblastos generando una disminución en la síntesis de colágeno y aumentando la actividad de las metaloproteinasas de la matriz36. También modulan la respuesta del sistema nervioso simpático y el SRAA en los cardiomiocitos, evitando el desarrollo de hipertrofia del VI y la remodelación cardíaca. En múltiples estudios observacionales y ensayos aleatorizados, se ha demostrado que los IECA reducen la mortalidad por todas las causas en pacientes con DM e IC y aquellos con disfunción asintomática del VI37.

4.2 Inhibidores del receptor de angiotensina/

inhibidores de neprilisina

Los ARNI, una combinación de un inhibidor del receptor de angiotensina e inhibidor de neprilisina, han demostrado atenuar la remodelación cardíaca anormal y los cambios fibróticos en modelos animales de MCD38. Después de 4 semanas de terapia con ARNI, hay una mejora significativa en la FEy del VI en el grupo de tratamiento frente al grupo de control. En el nivel molecular, los niveles de TGF-β se reducen significativamente, lo cual se demuestra por una reducción significativa de la fibrosis miocárdica39.

4.3 Betabloqueantes

Los betabloqueantes (BB), por su parte, reducen el riesgo de hospitalización y mortalidad en pacientes con IC y FEy reducida40. Se ha demostrado que estos medicamentos previenen y revierten muchos de los cambios estructurales y funcionales que ocurren durante la progresión de IC al prevenir los efectos tóxicos de las catecolaminas. Los BB, como el carvedilol, ejercen un efecto antiadrenérgico y reducen los efectos simpaticomiméticos en pacientes con MCD. Además, poseen propiedades antioxidantes y efectos antiendotelina que proporcionan efectos favorables en prevención de la disfunción del VI. De hecho, la administración a largo plazo de betabloqueantes puede mejorar la FEy del VI aumentando el volumen sistólico, disminuyendo la presión de enclavamiento capilar pulmonar, la presión auricular derecha y las resistencias vasculares sistémicas41. Los IECA y los BB combinados ejercen efectos neurohormonales importantes que proporcionan terapia de primera línea para pacientes con MCD.

4.4 antagonistas de la aldosterona

Otros de los agentes bien conocidos hasta el momento incluyen los antagonistas de los receptores de aldosterona (AA). La aldosterona es un importante instigador de la fibrosis miocárdica. También desplaza el equilibrio autonómico hacia el sistema nervioso simpático. Los estudios han demostrado que la espironolactona reduce los niveles séricos de péptidos de procolágeno y disminuye el recambio de colágeno miocárdico, reduciendo el daño vascular y la fibrosis miocárdica42. Los efectos beneficiosos de los AA se han demostrado en el ensayo RALES, en el que el tratamiento con espironolactona redujo la mortalidad por enfermedad cardiovascular, por todas las causas y las hospitalizaciones por IC en pacientes con IC en estadio III y IV y disfunción del VI además de la terapia estándar con IECA43. Dada la eficacia clínica de estos agentes en pacientes diabéticos con IC, la terapia debe incluir IECA, BB y AA, sobre todo para aquellos pacientes con clase funcional III-IV según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA). Sin embargo, dado que los pacientes con DM tienen esclerosis del aparato yuxtaglomerular y acidosis tubular renal tipo 4, estos pacientes pueden ser más susceptibles que pacientes sin DM a presentar, como efecto adverso, hiperpotasemia significativa.

4.5 Inhibidores del cotransportador sodio/glucosa tipo 2 (iSLGT-2)

Recientemente, los iSLGT-2 se han sugerido como fármacos de primera línea para lograr el control glucémico en pacientes con DM e IC. En un ensayo clínico aleatorizado controlado con placebo publicado en el año 2015, se demostró que cuando se añaden al tratamiento estándar, reducen la tasa de mortalidad por enfermedades cardiovasculares, por otras causas y la hospitalización por IC en pacientes con DM. El EMPA-REG resultó ser el pionero de múltiples ensayos clínicos que mostraron los beneficios cardiovasculares de los iSGLT2 en pacientes diabéticos. En dicho ensayo, un total de 7028 pacientes fueron aleatorizados; de estos, 7020 fueron tratados e incluidos en el análisis primario y fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 1:1:1 para recibir 10 mg o 25 mg de empagliflozina o placebo una vez por día. El resultado primario (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebro vascular isquémico no fatal) ocurrió en un porcentaje significativamente menor de pacientes en el grupo de la empagliflozina (490 de 4687 [10,5%]) que en el grupo placebo (282 de 2333 [12,1%]) (p< 0,001 para no inferioridad y p=0,04 para superioridad). Los resultados secundarios (resultados primarios y hospitalización por angina inestable) ocurrieron en 599 de 4687 pacientes (12,8%) en el grupo de empagliflozina y 333 de 2333 pacientes (14,3%) en el grupo placebo (p< 0,001 para no inferioridad y p=0,08 para superioridad). En comparación con el placebo, la empagliflozina resultó en un riesgo significativamente menor de muerte por causas cardiovasculares (p< 0,001), muerte por cualquier causa (p< 0,001), y hospitalización para IC (p=0,002). Estos beneficios fueron observados en una población con enfermedad cardiovascular establecida, en quienes los factores de riesgo como la HTA y la dislipemia estaban bien tratados con el uso de los inhibidores del SRAA, estatinas y aspirina44 (Figura 3).

Con posteridad, y después de haber encontrado beneficios bien establecidos de este grupo de fármacos, se elaboraron otros ensayos clínicos aleatorizados y comparados con placebo, en los que se observó que la empagliflozina redujo el riesgo compuesto de muerte cardiovascular y hospitalización por IC, disminución del total de hospitalizaciones por IC y mejora del estado de salud y la clase funcional en pacientes con IC y FE reducida45. Asimismo, se demostró que la empagliflozina redujo el riesgo combinado de muerte cardiovascular y hospitalización por IC en pacientes con IC y FE preservada independientemente de la presencia o ausencia de DBT, demostrado en el ensayo clínico aleatorizado controlado con placebo EMPEROR-PRESERVED. Los participantes eran hombres o mujeres, de 18 años de edad o más, portadores de IC en clase funcional II-IV según la clasificación NYHA y FE de más del 40%. La inhibición de SGLT2 con empagliflozina condujo a un 21% menos de riesgo relativo en el compuesto de muerte cardiovascular y hospitalización por IC, que se relacionó con un 29% menos de riesgo de hospitalización por IC en el grupo de tratamiento46 (Figuras 4 y 5).

En pacientes con DBT tipo 2 que padecían o presentaban múltiples factores de riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica, el tratamiento con dapagliflozina controlado con placebo presentó una tasa más baja de muerte cardiovascular y hospitalización por IC, aunque no resultó en una tasa más baja de eventos cardiovasculares como el infarto de miocardio, accidente cerebrovascular (ACV) isquémico o muerte de causa cardiovascular, motivo por el cual fue diseñado el estudio. La menor tasa de muerte cardiovascular u hospitalización por IC en el grupo que recibió dapagliflozina fue consistente a través de múltiples subgrupos, lo que muestra que dicho fármaco previene eventos cardiovasculares, particularmente la hospitalización por IC, en una amplia gama de pacientes, independientemente de la historia de enfermedad cardiovascular aterosclerótica o de IC. La mayoría de los pacientes no tenían antecedentes de IC, por lo que la prevención de nuevos episodios de la misma fue notable.

Sobre la base de los resultados de ensayos anteriores, las directrices internacionales vigentes para el control de la DBT se han centrado en el uso de inhibidores de SGLT2 en pacientes con aterosclerosis y enfermedad cardiovascular. Estos nuevos datos sugieren que en pacientes sin aterosclerosis establecida la inhibición de SGLT2 puede prevenir eventos clínicos47 (Figura 4).

En un estudio randomizado doble ciego controlado con placebo realizado en 4744 pacientes publicado en el año 2019, se estudió el beneficio de la dapagliflozina en pacientes con IC y FEy reducida. Se evaluó el riesgo de empeoramiento de la IC (establecido como hospitalización por IC o requerimiento urgente de terapia endovenosa) y la muerte de origen cardiovascular; ambos escenarios se produjeron en menor cantidad de pacientes que recibieron dapagliflozina que entre quienes recibieron placebo48.

Se encontró, también, en dos ensayos clínicos comparados con placebo en los que participaron pacientes con DBT tipo 2 y un riesgo elevado de enfermedad cardiovascular que los pacientes tratados con canagliflozina tuvieron un riesgo menor de eventos cardiovasculares, entre los que se incluyeron muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no fatal y ACV isquémico no fatal. Los resultados también mostraron que los pacientes tratados con canagliflozina tuvieron un menor riesgo de hospitalización por IC, progresión de la albuminuria y pérdida sustancial de la función renal que los pacientes que recibieron placebo, aunque estos hallazgos no se consideraron estadísticamente significativos49.

4.6 Inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4.

Otro de los nuevos descubrimientos del siglo XXI son los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (iDDP4). En un ensayo clínico aleatorizado doble ciego, controlado con placebo, que aleatorizó a pacientes con DBT tipo 2 y alto riesgo cardiovascular a recibir liraglutide y placebo, se observó que del total de 9340 pacientes que fueron aleatorizados, la ocurrencia de muerte de causa cardiovascular, infarto de miocardio no fatal y ACV no fatal fue menor en el grupo que recibió liraglutide. Respecto a la hospitalización por IC, los fármacos señalados mostraron una disminución de estos eventos en el grupo de pacientes que recibió liraglutide aunque sin establecerse una diferencia estadísticamente significativa50.

Discusión

La DBT es ampliamente reconocida como un importante factor de riesgo para el desarrollo de IC y es un factor de riesgo independiente para el aumento de la mortalidad entre las personas con IC51.

Más allá de la relación bidireccional que se establece entre ambas patologías, la mayor discusión a través de múltiples investigaciones, con el correr de los años, fue establecer una definición –como respuesta al interrogante planteado hasta el siglo pasado– que permita reconocer esta patología como una fibrosis miocárdica difusa, con hipertrofia miofibrilar y alteración de la función contráctil en ausencia de cardiopatía valvular, hipertensiva o isquémica. Durante una larga cantidad de años fue difícil constituir un diagnóstico oportuno e iniciar un tratamiento temprano a esta patología infradiagnosticada. Y aún quedaban fuera de las guías de práctica clínica una gran cantidad de pacientes que presentaban IC con FEy preservada, rasgo característico de los pacientes con MCD.

De manera que, partiendo de estos interrogantes y con el descubrimiento de las bases moleculares que producen esta fisiopatología tan compleja y con el aumento en la comprensión de los fundamentos biológicos, ha habido un desarrollo explosivo de herramientas de imagen que permiten la detección de esta entidad, con la ecocardiografía a la cabeza de las técnicas de imágenes, que con el correr de los años han ido perfeccionándose.

Finalmente, al tratamiento con terapia convencional para la IC que incluye dosis óptima de BB, IECA o ARNI, AA, se ha sumado el descubrimiento de los inhibidores de SLGT-2. Estos se imponen como fármacos de primera línea no solo para lograr el control glucémico en pacientes con DM e IC sino además, como lo han demostrado, para disminuir el riesgo combinado de muerte cardiovascular y hospitalización por IC en pacientes con IC y FEy preservada independientemente de la presencia o ausencia de DBT.

Conclusiones

La MCD es una patología muy frecuente e infradiagnosticada. Es una gran causa de IC a nivel mundial y constituye una importante carga de morbimortalidad en costos sanitarios.

La fisiopatología es compleja y, a pesar de los avances, muchas áreas siguen aún sin comprenderse completamente. Sumados, existen cambios fisiopatológicos solapados que conducen a múltiples anormalidades en vías señalización molecular que van desde la señalización de calcio, alteraciones en la glucemia, metabolismo de ácidos grasos y vías inflamatorias que resultan en fibrosis, rigidez e hipertrofia miocárdica.

Los efectos clínicos de estos cambios constituyen la progresión de la disfunción diastólica y asintomática, a la disfunción sistólica y sintomática de la IC. En un esfuerzo por detener este mecanismo natural de la enfermedad, la detección y diagnóstico temprano son extremadamente importantes. Muchos de los pacientes asintomáticos son tratados en los primeros niveles de atención del sistema de salud y no por especialistas avezados en la materia. Un entendimiento claro de esta entidad por parte del médico del primer nivel de atención es importante para permitir una temprana valoración del paciente y evitar el daño subclínico. De modo que la pesquisa de factores de riesgo y una historia clínica que incluya un examen físico completo son herramientas útiles para la toma de decisiones.

Como métodos complementarios, la ecocardiografía es actualmente el examen más comúnmente utilizado. Otros recursos, que incluyen resonancia magnética nuclear, tomografía por emisión de positrones junto a biomarcadores plasmáticos, están emergiendo como coadyuvantes. Sin embargo, los métodos actuales poseen limitaciones, por lo que una combinación de ellos sería lo recomendable para el diagnóstico.

En cuanto al tratamiento, todos los pacientes deberán tener estrictamente controladas tanto la tensión arterial, como la frecuencia cardíaca y valores adecuados de glucemia plasmática. En aquellos con disfunción cardíaca avanzada, el uso de BB y vasodilatadores son la piedra angular de la terapéutica, añadiendo ahora a los iSGLT-2 en vistas de los resultados de EMPEROR-PRESERVED en IC con FEy preservada.

Serán necesarias futuras investigaciones para comprender plenamente los mecanismos involucrados en la MCD para mejorar el descubrimiento de dianas clínicas efectivas para prevenir esta condición y evitar su progresión a IC.

Agradecimientos

Albert Einstein dijo: “El arte supremo del maestro consiste en despertar el goce de la expresión creativa y del conocimiento”.

Durante el transcurso de nuestra formación como especialista, transcurrimos una cantidad excesiva de tiempo con otros colegas, algunos con muchos más años de experiencia, más títulos profesionales, más especialidades, otros con la misma experiencia que nosotros quienes constantemente no solo nos imparten su conocimiento sino también sabiduría y moralidad, generando una profunda influencia en nosotros. Luego, con el correr del tiempo nos tocará a nosotros influir en la educación de otros. Por eso agradezco en primera instancia a mi tutor de monografía, quien con paciencia y dedicación ha logrado generar una inspiración en la escritura del presente manuscrito y ha sido una guía para su desarrollo. Por otro lado, profundamente agradecida a mis compañeras de año de la residencia, residentes superiores y cardiólogos clínicos quienes con su trabajo diario influyen en la construcción de nuestros conocimientos.

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Miocardiopatía diabética: interrogantes sobre una patología emergente

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