Tabla 1. Objetivos en el perfil lipídico según población.

Introducción

La diabetes mellitus es un importante factor de riesgo cardiovascular, con una prevalencia que aumenta exponencialmente. La causa de muerte más frecuente en estos pacientes es la enfermedad cardiovascular; del 80% de los decesos, 75% corresponden a enfermedad coronaria y 25% a enfermedad cerebrovascular o complicaciones vasculares periféricas1. De forma global, según el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), el 50% de los pacientes con diabetes tipo 2 presenta complicaciones cardiovasculares en el momento del diagnóstico2, duplicando o triplicando el riesgo de padecer un accidente cerebrovascular (ACV) y de morir por enfermedad coronaria respecto a las personas no diabéticas3.

El perfil lipídico característico de los pacientes diabéticos se caracteriza por aumento de triglicéridos (TG), disminución de colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (c-HDL) y aumento en el número de lipoproteínas de baja densidad (LDL), sin alteración en las concentraciones de colesterol total4.

Por lo tanto, la diabetes tiene una dislipidemia que difiere de las típicas que se describen en el National Cholesterol Education Program hasta el año 2001, pudiendo tener niveles de colesterol LDL normales, pero más aterogénicos. Cobra tanta importancia que actualmente en la guía 2019 de la American Diabetes Association (ADA) sobre los estándares de la atención médica en diabetes se agregó una recomendación para incluir el riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) a 10 años como parte de la evaluación general de riesgo5.

Prevalencia

La OMS calcula que, a escala mundial, 422 millones de personas mayores de 18 años padecían diabetes en el año 2014 y se estima que el número de personas diabéticas va a aumentar hasta los 550 millones en 2030.

En 2012, la carga total de mortalidad asociada con la hiperglucemia fue de 3,7 millones de defunciones. Esta cifra comprende 1,5 millones de defunciones causadas por la diabetes más otros 2,2 millones atribuibles a las enfermedades cardiovasculares y nefropatía crónica que guardan relación con elevaciones de la glucemia por encima de los valores ideales6, siendo las complicaciones cardiovasculares la causa principal de morbilidad en los pacientes con diabetes y la cardiopatía isquémica la causa más común de muerte en estos individuos.

Fisiopatología

La evidencia señala como factor fisiopatológico central a las alteraciones de la insulina (insulinodeficiencia o insulinorresistencia) en el desarrollo de la dislipidemia en los pacientes con DM, modificando el transporte reverso del colesterol y el metabolismo de la lipoproteínas ricas en TG. La presencia de insulina en el hígado aumenta la formación y la liberación de VLDL, por lo que también se detecta hipertrigliceridemia. Sin embargo, a pesar de las cifras elevadas de insulina, persiste un defecto del catabolismo de la VLDL por inhibición de la lipoprotein lipasa (LPL) a nivel del tejido adiposo7. El colesterol podría estar aumentado, siempre que la conversión de VLDL en LDL no esté inhibida a nivel del endotelio vascular. Además, la hipercolesterolemia en el diabético podría deberse a un incremento de la síntesis de colesterol independiente de insulina, por aumento de VLDL circulante que aporta el 20% del colesterol total y por disminución del catabolismo de LDL.

Como se nombró anteriormente, el aumento de las VLDL, de las IDL y de los remanentes de QM son la causa principal del aumento de los TG, estas alteraciones se ven asociadas generalmente con disminución del HDL. Los niveles de LDL suelen estar normales o levemente elevados, pero con partículas pequeñas y densas (denominadas patrón B), cuya característica es su mayor aterogenicidad.

Por lo tanto el patrón lipídico y lipoproteico más frecuente en pacientes con DM2 es la hipertrigliceridemia, a expensas de aumento de VLDL, habitualmente asociada a la disminución de los niveles del colesterol transportado por las lipoproteínas de alta densidad (c-HDL) y de LDL pequeñas y densas.

Estas alteraciones lipídicas también conocidas como dislipidemia aterogénica, suelen preceder al diagnóstico de la diabetes principalmente en aquellos pacientes que presenten factores de riesgo como la obesidad central y la resistencia a la insulina. También se observa frecuentemente aumento en la concentración de la apolipoproteína B (Apo B) mayor a 120 mg/dl, en el colesterol transportado por las partículas remanentes y por VLDL, y aumento en la actividad enzimática de la proteína transferidora de ésteres de colesterol (CETP) y de la LPL8.

Obesidad central e insulinorresistencia:

el principio de todo

Los pacientes con diabetes tipo 2 suelen tener obesidad de predominio central generando exceso de grasa a nivel abdominal y visceral. Este tipo de obesidad está estrechamente relacionado con insulinorresistencia, hiperinsulinemia y dislipidemia aterogénica.

El mecanismo fisiopatológico de la resistencia a la insulina provocada por la grasa visceral está generado en parte por la liberación por parte del tejido adiposo de sustancias proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la interleukina 6 (IL-6)8.

Como consecuencia de la resistencia a la insulina, se genera un aumento de la liberación de ácidos grasos libres desde los adipocitos que inducen la síntesis hepática de triglicéridos y estimulan la producción de Apo B, generando sobreproducción de VLDL ricas en TG. Esto produce aumento de la expresión de CETP9. La CETP es una glicoproteína producida por el hígado y que se encuentra en el plasma unida a las HDL, cumpliendo la función de promover el intercambio de ésteres de colesterol de las HDL a las lipoproteínas ricas en Apo B (VLDL y LDL) y de triglicéridos desde las VLDL a las HDL y LDL10. De esta forma, en la diabetes, se produce un enriquecimiento en el contenido de triglicéridos de las partículas HDL generando un sustrato para la LPL endotelial y para la lipasa hepática que hidrolizan sus triglicéridos, dando como resultado una partícula de HDL pequeña y con escaso contenido en colesterol. Por otra parte la hidrólisis de los triglicéridos (contenidos en las HDL) produce la destrucción de la apolipoproteína AI (ApoAI) principal proteína de las HDL, generando un aumento de su filtrado y catabolismo renal. Estos dos efectos explican las concentraciones bajas de c-HDL en los sujetos con diabetes e hipertrigliceridemia.

Otro de los mecanismos para explicar los niveles bajos de HDL es la disminución en la síntesis de Apo AI por el hígado generada por la resistencia a la insulina11 o la inhibición de la expresión hepática de Apo AI en presencia de citocinas proinflamatorias12.

Aterosclerosis y dislipidemia diabética

En el estudio prospectivo sobre diabetes UKPDS realizado en el Reino Unido, uno de los tantos datos y conclusiones extraídas es que tanto c-LDL como c-HDL fueron las variables que mostraron una mayor asociación independiente con la enfermedad cardíaca coronaria en la diabetes tipo 213.

Las partículas LDL pequeñas y densas son más aterogénicas porque tienden a la hiperagregación, debida a múltiples modificaciones como la glicosilación o la oxidación que las hace más susceptibles a ser fagocitadas por los macrófagos subendoteliales, y además poseen un catabolismo disminuido debido a la menor afinidad al receptor hepático de las LDL, generando un mayor tiempo de residencia vascular y paso al espacio subendotelial14. Algo semejante ocurre con las partículas HDL, que se encuentran en menor proporción y que además son más pequeñas y densas, con menor capacidad de captación periférica de colesterol y, por lo tanto, funcionalmente menos eficaces.

Tratamiento

La reducción de cLDL en los diabéticos disminuye el RCV de manera independiente del control glucémico; un pilar fundamental para el tratamiento de la dislipidemia, además del farmacológico, es el higiénico dietético, que podríamos catalogar como cambios en el estilo de vida.

Cambios en el estilo de vida

Está descripto que una reducción moderada del peso corporal (5-10% del peso) mejora la sensibilidad a la insulina, mejora las glucemias, reduce los triglicéridos y genera aumento del c-HDL séricos15. Se debe incentivar rotundamente el abandono del hábito tabáquico y remitir al paciente a una unidad especializada en deshabituación si lo precisa. Se deben potenciar los cambios dietéticos y estimular hábitos saludables como la dieta mediterránea16, es recomendable usar aceite de oliva y cereales integrales, el consumo diario de cinco porciones de fruta y verdura y el consumo de pescado al menos dos veces a la semana, una de ellas de pescado azul.

Es recomendable indicar actividad física de carácter moderado al menos 30 min/día o 150 min/semana repartidos en 5 días o días alternos de ejercicios cardiovasculares aeróbicos como nadar, montar en bicicleta o caminar a paso rápido17.

Farmacológico

Según las recomendaciones de la Guía Europea, todas las personas diabéticas, tanto con DM1 como con DM2 mayores de 40 años, aun sin factores de RCV (FRCV) ni lesión de órgano diana, deben ser consideradas pacientes de alto RCV y tratadas con fármacos, aunque las metas a lograr sean distintas según tengan factores de riesgo añadidos o daño de órgano diana. Además, la American Diabetes Association (ADA) justifica el tratamiento con estatinas independientemente de las cifras de cNo-HDL o cLDL basales18.

El tratamiento con estatinas debe ser el primer escalón terapéutico. El ezetimibe, los fibratos, la niacina o las resinas de intercambio se mantienen en un segundo plano como alternativa para los pacientes con contraindicación para el tratamiento con estatinas, que no las toleren o tengan respuesta inadecuada. Los estudios clínicos realizados en diabéticos tipo 2 y los análisis de subgrupos de pacientes diabéticos en los grandes estudios sobre estatinas concuerdan que tratar con estatinas produce beneficios en eventos cardiovasculares (CV) en estos pacientes19. Según un metaanálisis19, las estatinas reducen la incidencia a 5 años de eventos CV mayores en un 23% por cada 1 mmol/l de reducción del cLDL, independientemente del valor inicial. Este metaanálisis indica, además, que las personas con DM2 van a tener una reducción relativa del riesgo comparable a la de los pacientes no diabéticos, pero como tienen un riesgo absoluto más alto, el beneficio absoluto será de mayor magnitud, lo que hace que el número de pacientes que es necesario tratar sea menor.

Algunos estudios recientes han apuntado un aumento de la incidencia de diabetes en los pacientes tratados con estatinas20. Este hallazgo no debe influir negativamente en la indicación del tratamiento, ya que los beneficios totales de la reducción de eventos CV siguen siendo importantes21.

Solo para pacientes con hipertrigliceridemia grave (es decir, >11,2 mmol/l o 1.000 mg/dl) la utilización de un fibrato o dosis altas de AGO3 para disminuir la trigliceridemia será prioritaria para prevenir la pancreatitis aguda22.

Cuando no se logre conseguir las metas lipídicas establecidas a pesar del tratamiento con estatinas (en dosis máximas toleradas), las combinaciones farmacológicas pueden ser una opción terapéutica, aunque exista escasa evidencia al respecto.

Metas

Para los pacientes diabéticos sin FRCV o sin evidencia de ECVA se marcan unos objetivos de cNo-HDL < 3,3 mmol/l (130 mg/dl), lo que corresponde a unos valores de cLDL < 2,5 mmol/l (100 mg/dl). Los pacientes diabéticos con uno o más FRCV o evidencia de ECVA establecida (incluida lesión de órgano diana; p. ej., microalbuminuria >30/300 mg/24 h) se consideran de muy alto RCV, y los límites sugeridos de cNo-HDL son < 2,5 mmol/l (100 mg/dl) o cLDL < 1,8 mmol/l (70 mg/dl). Si no se puede alcanzar dichos valores, se considera adecuada una reducción ≥50% del cNo-HDL o el cLDL (23) (Tabla 1).

Conclusión

Las complicaciones cardiovasculares son la causa principal de morbilidad en los pacientes con diabetes y la cardiopatía isquémica es la causa más frecuente de muerte en estos individuos. El riesgo de desarrollar enfermedad coronaria es de dos a cuatros veces superior y la posibilidad de presentar un primer infarto agudo de miocardio es equivalente al de los pacientes que ya han sufrido un infarto. Este riesgo se justifica en parte por el mal control metabólico propio de la diabetes y además por la presencia de una dislipidemia caracterizada por hipertrigliceridemia, c-LDL muy aterogénicas, y concentraciones bajas de c-HDL. El tratamiento farmacológico con estatinas son el tratamiento de elección en estos pacientes ya que han demostrado un claro beneficio en reducir el riesgo cardiovascular en estos pacientes, además de los cambios de estilo de vida y hábitos saludables.

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Dislipidemia diabética

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