Tabla 1. Base de datos demográficos.

Tabla 2. Características basales en relación con el score de HAS BLED

Figura 1. Pacientes seleccionados. DOAC: anticoagulantes directos. N: número.

Figura 2. Eventos de punto final primario y combinado grupo caso. ACOD: anticoagulantes directos.

Introducción

Los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) tienen tendencias hemorrágicas y trombóticas, por lo que la indicación de anticoagulación ante la aparición de fibrilación auricular (FA), aleteo auricular (AA), trombo en ventrículo izquierdo (TVI) o por presencia de válvulas protésicas biológicas o mecánicas es compleja1.Se presenta entonces un problema difícil de resolver en la práctica clínica diaria. Por un lado, estos pacientes tienen una tendencia hemorrágica debido a una alteración de la hemostasia primaria, consecuencia de una disfunción plaquetaria y una alteración de la interacción plaqueta-subendotelio2, y por otro, una tendencia trombótica motivada por múltiples factores, como daño endotelial, aumento de factores de coagulación y disminución de proteínas fibrinolíticas3.

La FA es la arritmia cardíaca crónica más frecuente y su prevalencia en la ERC es 10-20 veces mayor que en la población general. De hecho, la FA y la ERC coinciden muy frecuentemente: un tercio de los pacientes con FA tienen ERC, y el 15% de los pacientes con ERC parecen tener FA. En pacientes en hemodiálisis estudiados con Holter la frecuencia de FA llega hasta el 27%4, siendo la causa mayor para indicación de anticoagulación.

Se han publicado diversas clasificaciones para estratificar el riesgo de hemorragia de los pacientes tratados con anticoagulantes orales; una de ellas es la clasificación HAS-BLED, que se ha incorporado a la mayoría de las guías de práctica clínica. Esta fue realizada a través de una cohorte de 3.978 sujetos en Europa, con diagnóstico de FA, tomados del Euro Heart Survey. El acrónimo HAS-BLED representa cada uno de los factores de riesgo de sangrado. Una puntuación de 0-1 se clasificó como bajo riesgo; 2, como riesgo moderado, y ≥ 3, como de alto riesgo5. Otro de los esquemas de riesgo de sangrado desarrollados es la escala ATRIA, derivada del estudio ATRIA-AF6. Este esquema utiliza los siguientes factores de riesgo: anemia (hemoglobina < 13 g/dl los varones y < 12 g/dl las mujeres, 3 puntos), enfermedad renal grave (filtrado glomerular estimado < 30 ml/min/1,73m2, 3 puntos), edad >75 años (2 puntos), sangrado previo (1 punto) e hipertensión (1 punto). Una puntuación de 0-3 se define como bajo riesgo; 4, como riesgo intermedio, y ≥ 5, como alto riesgo. En su cohorte de validación, presentó un buen poder predictivo de sangrado mayor (C=0,74)7. No obstante, se ha puesto de manifiesto en varios estudios su pobre poder predictivo y su incapacidad para predecir el sangrado intracraneal en comparación con la escala HAS-BLED.

Ante las distintas escalas como las nombradas anteriormente, surge la necesidad de saber cuál predice de manera más fidedigna el riesgo de sangrado real. Varios grupos han comparado estos esquemas. Apostolakis et al. demostraron la superioridad de la escala HAS-BLED con respecto a la escala ATRIA, ya que el esquema HAS-BLED demostró mayor poder predictivo de hemorragia intracraneal (C=0,75) y por esta razón será utilizada para predecir el sangrado en este grupo de estudio.

Los anticoagulantes tienen indicación en la prevención de la formación de coágulos en situaciones predisponentes como la inmovilización prolongada, problemas oncológicos o trastornos venosos crónicos que pueden derivar en embolias de pulmón. También es útil en el tratamiento de la enfermedad tromboembólica arterial y venosa, en la prevención de la FA en pacientes con válvulas protésicas y en el tratamiento del accidente cerebrovascular (ACV) o el ataque isquémico transitorio (AIT). Si bien los anticoagulantes cumarínicos (warfarina y acenocumarol) han demostrado beneficio, conllevan algunas limitaciones: tienen un inicio y terminación de acción lento; un efecto difícil de predecir, ya sea por variabilidad interindividual o interacciones medicamentosas y con los alimentos, con lo cual el grado de anticoagulación debe ser monitorizado mediante análisis periódicos de sangre (RIN) para ajuste de dosis; tienen un rango terapéutico estrecho (RIN entre 2 y 3), por encima del cual aumentan las complicaciones hemorrágicas y por debajo de él aumentan las complicaciones tromboembólicas8.

Aunque su vida media larga genera protección ante el olvido de la toma de una dosis, es un problema al momento de presentarse un sangrado.

Los anticoagulantes directos (ACOD) inhiben directamente serino proteasas específicas en la cascada de la coagulación logrando efectos farmacocinéticos y farmacodinámicos más predecibles, mínimas interacciones medicamentosas con alimentos y sin requerimiento de monitorización de niveles de anticoagulación por laboratorio. Tienen menor vida media, lo que permite que se revierta más rápidamente el efecto que con la warfarina. Están indicados en reducción de ACV y embolia sistémica en pacientes con FA no valvular, tratamiento de TVP y TEP. Los nuevos anticoagulantes poseen grados variables de eliminación renal. Si bien a diferencia de los cumarínicos no requieren control del nivel de anticoagulación, se debe monitorizar periódicamente la función renal9.

El sangrado es la causa de eventos adversos más frecuente y más grave que provocan los anticoagulantes.

Ante la ausencia de estudios comparativos directos entre estos ACOD, la selección de uno u otro dependerá de la percepción del médico sobre el beneficio en cada estudio, de las recomendaciones específicas aceptadas y, sobre todo, de las restricciones económicas (necesarias) incluida aquí la capacidad adquisitiva del paciente.

Objetivos

Identificar pacientes con insuficiencia renal crónica en diálisis, el aumento de eventos de sangrado (anemia, sangrado gastrointestinal, ictus), después de haber iniciado anticoagulación con anticoagulantes cumarínicos y anticoagulantes directos, y analizar la superioridad de anticoagulantes directos en este grupo de pacientes.

Materiales y métodos

Criterios de inclusión:

1. Pacientes mayores de 18 años.
2. Pacientes con enfermedad renal crónica, con clearance mayor o igual a 15 ml/hs, que se encuentren en diálisis.
3. Pacientes anticoagulados con cumarínicos o anticoagulantes directos, por fibrilación auricular valvular o no valvular, aleteo auricular, trombo en ventrículo izquierdo, válvulas protésicas biológicas o mecánicas.

   Criterios de exclusión:

1. Pacientes mayores de 85 años.
2. Contraindicación para anticoagulación (hemorragia gastrointestinal en el último mes antes de ser anticoagulados, punciones no compresibles en la última semana, sospecha de disección aórtica, trastorno hemorrágico conocido).
3. Abandono de anticoagulación.
4. Falta de datos en historia clínica.

   Punto final primario

   Sangrado mayor (definido como la presencia de hemorragia intracraneal, sangrado gastrointestinal con caída de la Hb ≥5 g/dl o caída del hematocrito ≥15%) y sangrado menor (definido como la caída de la Hb 3 g/dl, descenso del hematocrito 10%).

   Procedimiento de estudio

   Análisis estadístico

   Estudio retrospectivo, de caso y control, 1 x 2, con riesgo hemorrágico, de los pacientes en tratamiento con anticoagulantes cumarínicos o directos. Realizamos un análisis uni- y multivariante de factores demográficos (sexo, edad, clearance de creatinina), presencia de diabetes e hipertensión arterial y uso de eritropoyetina e inhibidores de la secreción ácida gástrica y aspirina (AAS). Los grupos se dividieron entre aquellos que se encontraban en diálisis y tuvieron eventos de sangrado (casos) y aquellos que no los tuvieron (controles). La muestra se calculó para un nivel de confianza de 95%, obteniendo una razón de control por caso de 2 y proporción hipotética de casos y control de 60. Se identificaron 20 casos, teniendo en cuenta los pacientes grupo de casos con eventos de sangrado mayores o menores, y grupo de 40 pacientes control, aquellos anticoagulados con insuficiencia renal crónica en diálisis que no tuvieran eventos. Las variables categóricas fueron expresadas como porcentajes y comparadas con el test del Chi cuadrado de Pearson. Las variables continuas fueron presentadas como media ± desvío estándar (DE).

   Fueron consideradas estadísticamente significativas diferencias en el valor de p < 0,05. Todos los análisis estadísticos fueron realizados con el programa SPSS 21.0 (SPSS Inc., Chicago, Il).

   Factibilidad

   Teniendo en cuenta que la variable a analizar (eventos de sangrado) tiene una incidencia del 4%, con la intención de lograr un intervalo de confianza del 95%, se requieren al menos 63,1 pacientes para lograr significación estadística.

   Definiciones

   Fibrilación auricular no valvular: se refiere a la FA en ausencia de una válvula cardíaca protésica mecánica o estenosis mitral moderada a severa (generalmente de origen reumático)10.

   Resultados

   En el período de estudio se obtuvo información de una lista de 435 pacientes dializados. Se encontraban anticoagulados 78 pacientes, de los cuales se excluyeron 18 por tener un clearance de creatinina menor a 15 mg/dl, o falta de información en historia clínica. Se incluyeron en total 60 pacientes con diferentes diagnósticos de ERC en diálisis anticoagulados con cumarínicos (88,3%) o con anticoagulantes directos (11,7%) (Figura 1), por causas como fibrilación auricular (71,3%), aleteo auricular (13%), portadores de prótesis mecánicas (12,4%), trombosis venosa profunda (3,3%), aneurisma ventricular y cardiopatía isquémica (1,7%). Se dividieron en dos grupos: grupo caso, pacientes con eventos de sangrado mayor o menor (n=28) y grupo control, pacientes sin eventos de sangrado mayor o menor estando anticoagulados (n=32). Se realizó un seguimiento de 30 días posterior al evento. En cuanto a las características basales (Tabla 1), se encontró una edad media de 71,23 años, siendo el 68,3% de sexo masculino; respecto de los factores de riesgo, teniendo en cuenta el score de HAS BLED, el 70% presentaba hipertensión arterial, 71,7% diabetes, 23,3% tabaquistas y extabaquistas, 70% enfermedad vascular (incluyendo cardiopatía isquémica, periférica, carotídea). Concomitantemente el 81,73% tuvo insuficiencia cardíaca, 23,3% stroke/AIT, no encontrando relación dicho evento con anticoagulación. Respecto al tratamiento concomitante a la anticoagulación, el 85% recibía ácido acetilsalicílico (AAS), 88,3% omeprazol y el 16,7% eritropoyetina.

   En el grupo caso se evidenció como causas de factores de riesgo para sangrado mayor prevalencia de alcoholismo (71,4%), enfermedad cardiovascular (52,4%), insuficiencia cardíaca (42,9%), tratamiento concomitante con ácido acetilsalicílico (43,1%), siendo no significativa la estadística entre ambos grupos; y por último, el uso de eritropoyetina (80%) con respecto al grupo control (Tabla 2), con estadística significativa de p (0,035).

   Se observó que la media del hematocrito basal fue de 33%, con respecto al 29% del hematocrito a los 30 días de haberse producido el evento en el grupo caso, con disminución de 3% del valor absoluto del mismo. Esto predice un riesgo de punto combinado de sangrado mayor y menor respecto del grupo control, con una diferencia significativa en el valor de p (0,045). Mientras que en la hemoglobina, si se realiza la misma observación a los 30 días, solo disminuía 1 mg/dl luego del evento.

   El punto final primario, para el grupo caso con ACOD y cumarínicos no se observó para sangrado mayor ni un evento con ACOD (0,00%) vs. 26,4% con cumarínicos (p=0,184); para sangrado menor 3 (42,9%) vs. 11 (20,8%) (p=0,33), punto combinado de sangrado mayor y menor con ACOD 3 (42,9%) vs. 25 (89,3%) con cumarínicos, respectivamente (p=0,57). Sin mostrar estadística significativa entre grupos de p (Figura 1).

   Mortalidad total

   De los 60 pacientes incluidos, fallecieron 17. Las principales causas fueron el shock cardiogénico, seguido de shock séptico y un solo paciente de shock hipovolémico. Al haber un solo paciente en el grupo de casos, no se analizó como punto final la mortalidad.

   Discusión

   Uno de los problemas para conocer la eficacia de los anticoagulantes en pacientes con ERC es que aquellos con estadíos avanzados de ERC han sido normalmente excluidos en los principales ensayos ante el importante grado de excreción renal (dabigatrán, 80%; rivaroxabán, 1/3 directamente como principio activo no modificado, así como la mitad de los 2/3 restantes, y un 25 y 35% en los casos de apixabán y edoxabán, respectivamente)1.

   Respecto de los pacientes con ERC estadio 5, la guía de la AHA precisa los siguientes términos10: En pacientes con FA no valvular y puntuación CHA2DS2-VASc ≥2 con clearance de creatinina (Acr < 15 ml/min) o en hemodiálisis, se aconseja anticoagulación con warfarina (INR 2,0-3,0) (evidencia B). Respecto de los nuevos anticoagulantes orales, no se recomiendan en pacientes con clearance de creatinina < 15 ml/min o en hemodiálisis por ausencia de evidencia en ensayos clínicos de un balance riesgo beneficio. En pacientes con alto riesgo de sangrado se debe considerar una reducción de la dosis a 220 mg (110 mg/12h) para dabigatrán. La FDA autoriza una dosis de 75 mg/12h para los pacientes con Acr 15-30 ml/min basándose en modelos farmacocinéticos. Sin embargo, las demás agencias reguladoras contraindican el dabigatrán si Acr< 30 ml/min. Ante los escasos datos clínicos, en pacientes con Acr 15-30 ml/min se debe usar con precaución.

   En nuestra hipótesis se planteó si en los pacientes anticoagulados, con anticoagulantes cumarínicos o directos, con enfermedad renal crónica y en diálisis aumentan los eventos de sangrado. En un subanálisis del ROKET AF que incluía a los restantes pacientes excluidos y en diálisis, los resultados de usar warfarina vs. rivaroxabán con clearance de creatinina menor a 20 mg/dl se asoció con tasas más bajas de accidente cerebrovascular y embolia sistémica en comparación con la warfarina, sin un aumento en el punto final de sangrado compuesto11. En un ensayo clínico aleatorizado del ARISTOTLE que buscaban eficacia y seguridad de warfarina vs. apixabán en pacientes con clearance de creatinina normal, mejorada o disminuida, con fibrilación auricular, la disminución de la función renal fue más común en pacientes de edad avanzada y en aquellos con comorbilidades cardiovasculares. El empeoramiento de la función renal se asoció con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares y hemorragias posteriores. La eficacia y seguridad superior de apixabán en comparación con warfarina fue similar en pacientes con función renal normal, deteriorada y que empeoraba12. Un análisis de ensayo RE-LY que buscaba eficacia y seguridad de dabigatrán vs. warfarina en fibrilación auricular en pacientes con clearance de creatinina basal menor a 80 mg/dl.

   La eficacia de ambas dosis de dabigatrán fue consistente con el ensayo general, independientemente de la función renal. Sin embargo, con las ecuaciones CKD-EPI y MDRD, ambas dosis de dabigatrán mostraron tasas significativamente más bajas. Hemorragia mayor en pacientes cuando las tasas de filtración glomerular eran superiores a 80 mg/dl. Coincidiendo con estos ensayos, ya que los pacientes en nuestro estudio que estaban con ACOD presentaban clearance de creatinina superiores a 50 mg/dl.

   Se han descriptos factores de riesgo asociados con mayor sangrado en pacientes anticoagulados con AVK: edad (variaciones de riesgo se vieron en >60, >65, >75 o >80 años); sexo femenino; antecedente de sangrado en pacientes previamente tratados con AVK; rango terapéutico; diabetes; HTA; disfunción hepática; disfunción renal; anemia; patología tumoral; trastornos de la coagulación; mala adherencia a las indicaciones. Asimismo, el alcoholismo, en este grupo de pacientes demostró ser importante como predictor independiente de eventos de sangrado. Además, el uso concomitante de AAS, clopidogrel, amiodarona, estatinas, fibratos y antibióticos8, pero la asociación de eritropoyetina con prevalencia de mayor sangrado, no se ha descripto. En este estudio los pacientes con dicho medicamento aumentaban el evento a sangrado, probablemente por tratarse de pacientes con mayores comorbilidades.

   El ensayo RENAL-AF mostró que apixabán 5 mg produce tasas similares de hemorragias y accidentes cerebrovasculares como la warfarina entre los pacientes con enfermedad renal en etapa terminal en hemodiálisis12.

   Por último, coincidiendo con nuestro trabajo se pudo evaluar que la función renal en ERC, con anticoagulantes directos vs warfarina, los primeros demostraron menor tasa de eventos de sangrado mayores y menores, con una p no significativa por un bajo N en ese grupo.

   Es importante en este grupo de pacientes no solo el clearance de creatinina sino además tener conocimiento de otros valores de laboratorio a la hora de anticoagular, como el hematocrito y la hemoglobina basal, ya que en este estudio se demostró una diferencia significativa para predecir eventos de sangrado mayor o menor.

   Conclusión

   En nuestra serie, el uso de anticoagulantes directos no evidenció mayor número de sangrado mayores o menores. El alcoholismo, el hematocrito basal y el uso de eritropoyetina se asociaron con una mayor tasa de eventos.

   Debido al tamaño de la población estudiada y por tratarse de un estudio retrospectivo, se necesitan más ensayos para continuar evaluando la tasa de eficacia y seguridad de los anticoagulantes en la población de ERC terminal.

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Riesgo de sangrado en pacientes dializados

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