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Revisión por expertos

Síndrome de Eisenmenger: el gran villano de los cortocircuitos sistémico-pulmonares

Lucía M Ortiz

Revista del Consejo Argentino de Residentes de Cardiología 2021;(160): 0079-0086 


La hipertensión pulmonar precapilar se define por valores de presión arterial media pulmonar > 20 mmHg en reposo, presión de enclavamiento pulmonar < 15 mmHg con resistencias vasculares pulmonares mayores a 3 unidades Woods. El síndrome de Eisenmenger es la variante más extrema, tardía y evitable de la hipertensión arterial pulmonar asociada a cardiopatías congénitas.
El síndrome de Eisenmenger es clínicamente aparente durante la infancia en el 80% de los shunts postricuspídeos, mientras que el diagnóstico en la vida adulta es del 2% y del 17%, para la comunicación interventricular y el ductus, respectivamente. En contraste, para los pacientes con shunts pretricuspídeos la presentación clínica es más tardía, y en la vida adulta alcanza el 92%. Las manifestaciones clínicas y las complicaciones son el resultado de la hipertensión pulmonar, la baja saturación arterial de oxígeno y cambios hematológicos secundarios, como eritrocitosis, trombocitopenia y, en ocasiones, leucocitopenia. Las principales manifestaciones clínicas incluyen disnea, fatiga y síncope.


Palabras clave: síndrome de Eisenmenger, hipertension pulmonar.

Precapillary pulmonary hypertension is defined by mean pulmonary artery pressure values >20 mmHg at rest, pulmonary wedge pressure < 15 mmHg with pulmonary vascular resistance greater than 3 Wood Units. Eisenmenger syndrome is the most extreme, late, and avoidable variant of pulmonary hypertension associated with congenital heart disease.
Eisenmenger syndrome is clinically apparent during childhood in 80% of post-tricuspid shunts, while the diagnosis in adult life is 2% and 17%, for ventricular septal defect and patent ductus arteriosus, respectively5. In contrast, for patients with pre-tricuspid shunts, its clinical presentation is later, being in adult life in 92%24. Clinical manifestations and complications are the result of pulmonary hypertension, low arterial oxygen saturation, and secondary hematological changes, such as erythrocytosis, thrombocytopenia, and occasionally leukocytopenia. The main clinical manifestations include dyspnea, fatigue, and syncope.


Keywords: Eisenmenger syndrome, pulmonary hypertension.


Los autores declaran no poseer conflictos de intereses.

Fuente de información Consejo Argentino de Residentes de Cardiología. Para solicitudes de reimpresión a Revista del CONAREC hacer click aquí.

Recibido 2021-09-10 | Aceptado 2021-09-20 | Publicado 2021-08-30


Licencia Creative Commons
Esta obra está bajo una Licencia Creative Commons Atribución-NoComercial-SinDerivar 4.0 Internacional.

Tabla 1. Seguimiento de pacientes con síndrome de Eisenmenger.

Figura 1. Complicaciones tardías en el síndrome de Eisenmenger.

Tabla 2. Factores pronósticos en el síndrome de Eisenmenger.

Introducción

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una de las complicaciones más temidas de las cardiopatías congénitas. De acuerdo con las directrices del Sexto Simposio Mundial de Hipertensión celebrado en Niza en el año 2018, la hipertensión pulmonar precapilar se define por valores de presión arterial media pulmonar >20 mmHg en reposo, presión de enclavamiento pulmonar < 15 mmHg con resistencias vasculares pulmonares mayores a 3 unidades Woods (UW)1,2.

La HAP asociada con las cardiopatías congénitas (CC) pertenece al Grupo 1 de la clasificación clínica de Evian y se divide en 4 subgrupos3:

• Síndrome de Eisenmenger (SE).

• HAP asociada a cortocircuitos de predominio sistémico-pulmonar.

• HAP con defectos pequeños/casuales.

• HAP después de la corrección del defecto.

El objetivo de la presente revisión es traer luz acerca de la definición, fisiopatología, clínica y manejo del SE.

Definición

El SE es la variante más extrema, tardía y evitable de HAP asociada a CC (PAH-CHD, por sus siglas en inglés, pulmonary arterial hypertension in congenital heart disease) y se produce por elevación de las resistencias vasculares pulmonares a valores sistémicos o suprasistémicos, generada por cortocircuitos sistémico-pulmonares producto de defectos intracardíacos o extracardíacos. Se suele asociar con cianosis, policitemia secundaria y afección multiorgánica3.

Historia

El primer caso de esta patología fue reportado en el año 1897 por el doctor Victor Eisenmenger, quien describió a un paciente masculino de 32 años que presentaba disnea de esfuerzo desde temprana edad y cianosis. El paciente desarrolló insuficiencia cardíaca y falleció súbitamente por hemoptisis masiva. En su autopsia, se identificó una gran comunicación interventricular4.

Debieron pasar varios años para que se registraran nuevos avances y estos fueron de la mano del líder de la cardiología moderna, Paul Wood, quien en 1958 publicó su libro Enfermedades del corazón y la circulación. En su obra define al Complejo de Eisenmenger como la hipertensión pulmonar en niveles sistémicos que se producía por inversión de un cortocircuito o shunt bidireccional a nivel ventricular5. Posteriormente, se empezó a utilizar la denominación de síndrome de Eisenmenger para definir a la enfermedad vascular pulmonar y la cianosis resultante de la conexión entre cámaras cardíacas con diferentes grados de saturación sanguínea.

Epidemiología

En la actualidad, se ha convertido en un trastorno poco frecuente. Existen varios factores causales que pueden explicar la disminución de la incidencia de esta patología, tales como la detección temprana de las CC, los tratamientos quirúrgicos o percutáneos oportunos, y también las opciones terapéuticas farmacológicas que permiten, una vez establecido el SE, lograr una mejora en la calidad de vida de los pacientes, con el consecuente aumento de las tasas de prevalencia6.

Durante los últimos años, se ha observado un cambio epidemiológico en la distribución de los subgrupos de HAP-CHD que consiste en la disminución de la incidencia de SE y el incremento de HAP post cierre del defecto7.

Según los datos del registro CONCOR (CONgenital COR vitia), el SE se encontró en el 1% de los 5.970 pacientes. Este fue un registro nacional realizado en los Países Bajos que evaluó pacientes con CC. Entre 1824 pacientes con comunicación interventricular (CIV), 112 pacientes tenían HAP y, de estos, el 58% tenía SE8.

En el año 2014, se realizó un subanálisis del registro REVEAL (Registry to Evaluate Early and Long-term Pulmonary Arterial Hypertension Disease Management), que incluyó 151 pacientes con SE. Se concluyó que los pacientes con SE eran más jóvenes que los pacientes con hipertensión arterial pulmonar. Los autores reportaron que no había diferencias en la mortalidad en pacientes con SE en la infancia con respecto a la edad adulta, contradiciendo reportes previos en donde informaban mayor mortalidad para los niños9.

Los datos obtenidos del Registro Español de Hipertensión Pulmonar (REHAP) fueron muy valiosos para el conocimiento de esta patología. Se enrolaron 240 pacientes con HAP-CHD, de los cuales 163 correspondían al subgrupo de SE (67,3%). El cortocircuito sistémico-pulmonar más frecuente fue la comunicación interventricular (35%) seguido de cerca por los defectos septales atrioventriculares (30%). La mayoría de estos pacientes eran mujeres (83%) y la edad promedio de la cohorte fue menor para los pacientes con shunts postricuspídeos comparada con la de los pretricuspídeos (35,5±12,3 vs. 42,8±13,6 años; p=0,02)10.

Se encontró que los pacientes con SE tienen mejor sobrevida que la HAP post cierre del defecto, y esto nos lleva a ser muy cautelosos a la hora de indicar los cierres de los defectos en pacientes con HAP. También encontraron que la sobrevida de los pacientes se relacionaba con la localización del shunt, siendo mejor para los pacientes con shunts postricuspídeos. Esto se explicaría porque este subgrupo de pacientes no abandonaría el fenotipo fetal de hipertrofia del ventrículo derecho10.

En el año 2017 se publicó el registro de los países nórdicos, que evaluó los cambios epidemiológicos en el SE entre 1977-2012. El mismo fue un estudio retrospectivo que incluyó 714 pacientes con SE. La incidencia disminuyó de 2,5/millón de habitantes/año en 1977 a 0,2/millón de habitantes/año. En cuanto a la prevalencia, también, se observa una importante disminución de 24,6 a 11,9/millón de habitantes. La mediana de sobrevida fue de 38,4 años. La probabilidad de estar vivo a 20, 40 y 60 años fue de 72,5%, 48,4% y 21,3%, respectivamente11. Es importante tomar con cautela estos datos debido a que provienen de países desarrollados y pueden no reflejar la realidad de Latinoamérica.

En Argentina se realizó el Primer Registro colaborativo de Hipertensión Pulmonar en Argentina (RECOPILAR), durante el período 2014-2016, que tuvo como objetivo evaluar la incidencia y prevalencia de dicha patología. De los 627 pacientes reclutados, 20 pacientes padecían SE, lo que correspondía al 33% de la HAP en cardiopatías congénitas. El 65% de la población era de sexo femenino. La distribución de los cortocircuitos es interesante: 35% tenían comunicación interauricular, 20% comunicación interventricular, 20% ductus arterioso persistente y 25% canal auriculoventricular completo. Es importante destacar que fue un registro colaborativo entre diferentes sociedades, realizado principalmente en centros de tercer nivel y que esto puede generar sesgos de selección12.

Fisiopatología

La génesis del SE se explica por la exposición de la vasculatura pulmonar a un flujo sanguíneo aumentado a través de cortocircuitos sistémico-pulmonares en combinación con un incremento de las presiones, que funciona como un acelerador del proceso de remodelación arteriolar. Este incremento del flujo conduce a una up-regulation de genes sensibles por medio de mecanorreceptores13.

En fases iniciales, la vasoconstricción expresada en el cateterismo derecho por resistencias vasculares pulmonares elevadas (RVP) forma parte de un mecanismo protector que a largo plazo termina resultando nocivo por generar cambios irreversibles en el árbol vascular pulmonar.

A nivel molecular, la arteriopatía pulmonar se encuentra mediada por un desequilibrio entre sustancias con efectos vasoconstrictores y/o proliferativos sumado a la falta de acción de los mecanismos vasodilatadores y/o antiproliferativos. Estas sustancias se convierten en las dianas farmacológicas de estos pacientes en busca de restablecer el equilibrio14.

Los cambios histológicos que se observan son indistinguibles a los observados en la hipertension arterial pulmonar idiopática (HAPI), a saber, hipertrofia de la capa media muscular del vaso, extensión de músculo hacia la periferia del vaso (neomuscularización), proliferación (celular o fibromuscular) de la íntima y trombosis in situ15. En la trombosis in situ participan tanto un aumento de factores protrombóticos (tromboxano A2, endotelina) como una disminución de factores antiagregantes (prostaciclina, óxido nítrico y trombomodulina)14.

La vasoconstricción, la trombosis in situ y la remodelación vascular anormal descrita condicionan la obstrucción de los vasos pulmonares a nivel microvascular y explican el incremento de la resistencia vascular y de la presión arterial pulmonar.

Como consecuencia de lo anterior, se genera un incremento sostenido de la poscarga ventricular derecha, que conduce a la falla ventricular derecha y eventualmente a la muerte por insuficiencia cardíaca14.

En etapas avanzadas, el shunt de sangre desoxigenada hacia la circulación sistémica da como resultado hipoxemia y eritrocitosis. Esto conlleva incremento de la viscosidad y del flujo sanguíneo, con disminución del transporte de oxígeno.

La probabilidad de desarrollar SE depende del tipo de defecto, el tamaño, la localización y las anomalías asociadas.

Tipo del defecto

El SE puede ser causado por defectos tanto simples como complejos. De los defectos simples, el más común es la comunicación interventricular, seguida de la comunicación interauricular (CIA) y el conducto arterioso permeable (DAP)16. Se estima que el 10% de la CIV pueden desarrollar SE a dos años, comparado con el 4-6% de las CIA17,18. Dentro de las CIA, es más común que se desarrolle HAP en el subtipo seno venoso que en el ostium secundum (16% vs. 4%).

Con respecto a los defectos complejos, la mayoría de los pacientes con tronco arterioso desarrolla HAP. Los defectos complejos como el anteriormente mencionado, ventrículos únicos sin obstrucción al flujo pulmonar o los defectos septales atrioventriculares suelen desarrollar HAP y SE en etapas tempranas de la vida, lo que obliga a que su resolución quirúrgica deba realizarse de manera precoz3.

Tamaño de los defectos

El tamaño del defecto es directamente proporcional a la probabilidad de desarrollar HAP. Solo el 3% de los defectos pequeños desarrolla HAP. Se consideran defectos grandes a las CIA con un tamaño mayor a 2 cm y a las CIV con un tamaño mayor a 1 cm. Esta denominación es arbitraria y se utiliza desde la Clasificación de Venecia 2003, y fue definida basada en datos epidemiológicos por un consenso de expertos18,19.

Localización

Los defectos pretricuspídeos (hiperflujo/presiones normales) tienen menor tendencia a desarrollar HAP que los defectos postricuspídeos (hiperflujo/presiones elevadas). Mientras que los defectos postricuspídeos no restrictivos inducen remodelado en la vasculatura pulmonar en pocos años, los defectos pretricuspídeos necesitan de dos a cuatro décadas para que se produzcan los cambios irreversibles que conducen a la inversión del cortocircuito13.

Condiciones asociadas

La prevalencia de cardiopatías congénitas en el síndrome de Down (SD) es del 40-60%20. Los pacientes con SD representan un importante subgrupo dentro de la población con SE y desarrollan la enfermedad más temprano que los pacientes que no presentan el síndrome con peor clase funcional21,22. En el registro REHAP, el 30% de los pacientes con SE tenían SD. En estos pacientes, fue más frecuente la presencia de defectos complejos (64,0% vs. 37,5%; p=0,002) cuando se los comparaba con los pacientes sin SD10. En el registro de los pacientes nórdicos, el SD se asoció de manera independiente con peor sobrevida (hazard ratio [HR]=1,8; p< 0,001)11.

Otras condiciones que pueden incrementar el riesgo de SE son: hernia diafragmática congénita, displasia broncopulmonar, malformaciones arteriovenosas, telangiectasia hereditaria o artritis reumatoidea13.

A los efectos de esta revisión, es importante destacar que no hay dos pacientes idénticos en las CC; por lo tanto, de los pacientes con el mismo defecto, de igual tamaño y el mismo tiempo de exposición, algunos desarrollan SE y otros no. Sumado a lo expuesto con anterioridad, se agregarían factores ambientales y mutaciones genéticas que incrementarían el riesgo y serían los responsables del amplio espectro de presentación entre los pacientes.

Se han identificado varias mutaciones en el gen que codifica el receptor tipo 2 de las proteínas morfogenéticas del hueso (BMPR2), un receptor de la superfamilia del factor transformador del crecimiento beta7. Zhu et al. estudiaron mutaciones en el gen SOX17 en 256 pacientes con PAH-CHD. Encontraron una potente asociación entre las mutaciones y la presencia de HAP-CHD. Las variantes contribuyeron al desarrollo de HP el 3,2% de su población, comparado con solo el 0,7% en HP idiopática23.

Manifestaciones clínicas

Las manifestaciones clínicas del SE se establecen durante los primeros dos años de la vida si el shunt es aortopulmonar o interventricular. A partir de las historias clínicas, Paul Wood pudo establecer que el SE era clínicamente aparente durante la infancia en el 80% de los shunts postricuspídeos, mientras que el diagnóstico en la vida adulta fue del 2% y del 17%, para la CIV y el ductus, respectivamente5. En contraste, para los pacientes con shunts pretricuspídeos, su presentación clínica es más tardía, siendo en la vida adulta en el 92%24.

Las manifestaciones clínicas y las complicaciones son el resultado de la HAP, la baja saturación arterial de oxígeno y los cambios hematológicos secundarios, como eritrocitosis, trombocitopenia y, en ocasiones, leucocitopenia. Las principales manifestaciones clínicas incluyen disnea, fatiga y síncope.

En el REHAP, el 100% de los pacientes con SE y shunts pretricuspídeos y el 90% de los shunts postricuspídeos referían disnea, el síntoma cardinal de esta enfermedad. Aproximadamente la mitad de los pacientes con shunts postricuspídeos se encontraban en clase funcional III-IV comparados con 2/3 de los pacientes con shunts pretricuspídeos, aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa (57,9% vs. 83,3%; p=0,08)10.

En el trabajo publicado por Dimopoulos, se valoró la capacidad funcional de distintas cardiopatías congénitas y se incluyó a pacientes con HAPI a los que se les realizó test cardiopulmonar. Los valores más elevados de VE/VCO2 se encontraron en pacientes con SE (71,2±24,6), seguidos por los pacientes con HAPI (51,6±15). Además, un 37% de los pacientes se encontraba en clase funcional III de la New York Heart Association (NYHA). En conclusión, el SE es la CC con peor capacidad funcional, superando incluso a la HAPI, lo que sugiere un efecto sinérgico entre la cianosis y la hipertensión pulmonar25. Estos pacientes se adaptan a una menor capacidad funcional, subestimando los síntomas26.

Según los datos que nos aportó el REHAP, los pacientes con shunt pretricuspídeo tienen peor capacidad funcional cuando se los compara con los postricuspídeos (290 [166,0-375,0] vs 360 [272,0-450,0]; p=0,04)10.

El síncope puede ser la expresión de una taqui- o bradiarritmia, o consecuencia de HAP. La prevalencia de síncope en esta población varía de acuerdo a los diferentes registros. En el REVEAL fue del 13% y en el REHAP del 9,83%9,10. En el REHAP se encontraron diferencias estadísticamente significativas al comparar la localización del shunt, 33% para los pretricuspídeos y mucho menor para los postricuspídeos (6,9%) (p=0,001)10.

Otras manifestaciones incluyen dolor precordial, presente en alrededor del 10% de la población en los diferentes registros, e insuficiencia cardíaca, que puede presentarse como causa de mortalidad en este subgrupo de PAH-CHD10,27. En el REVEAL, se encontraba en el 25% de los pacientes10. La insuficiencia se debe al bajo gasto cardíaco que presentan estos pacientes y a la cianosis crónica28.

Estos pacientes también pueden presentar síntomas de hiperviscosidad sanguínea como cefalea, mareos, acúfenos, fatiga y debilidad, clasificados como moderados cuando interfieren en algunas actividades y graves cuando afectan significativamente la calidad de vida. Siempre que se sospeche debe descartarse deficiencia de hierro, hipotiroidismo y absceso cerebral. Es poco probable que pacientes con depósitos de hierro normales y hematocrito < 65% tengan síntomas1.

Al examen físico, se destaca la presencia de cianosis, signos de insuficiencia cardíaca y signos de osteopatía hipertrófica. En la palpación, se palpa el cierre de la válvula pulmonar en el segundo espacio intercostal izquierdo. A la auscultación cardíaca, presentan el segundo ruido aumentado, soplo de insuficiencia pulmonar (soplo de Graham-Stell)14. Es característico que una vez producida la inversión del shunt, desaparezcan los soplos de las CC que los generaron (por ejemplo, soplo regurgitante de la comunicación interventricular o soplo continuo del ductus arterioso persistente).

Complicaciones tardías

La eritrocitosis secundaria y la respuesta del organismo a la hipoxemia crónica inducen una amplia variedad de complicaciones con afectación multiorgánica (Figura 1).

Eritrocitosis secundaria

Es una respuesta mal adaptativa a la hipoxemia producida por aumento de la producción de eritropoyetina que conduce a la deficiencia de hierro y a un incremento de la viscosidad sanguínea24,28. El término eritrocitosis secundaria se refiere exclusivamente a un incremento en la serie roja, que es la consecuencia de las CC cianóticas y, por lo tanto, es el término correcto a emplear en estos casos. El término policitemia no debe ser utilizado debido a que implica un incremento en las tres líneas celulares y no refleja la realidad de esta patología. El volumen corpuscular medio de estos pacientes suele ser bajo, con la consecuente microcitosis24.

El nivel de hematocrito es el principal determinante del incremento de la viscosidad, cuya consecuencia es un aumento de las resistencias vasculares al ser la viscosidad un determinante directamente proporcional por la ley de Poiseuille29.

Existen dos formas de SE: compensada y descompensada. En la forma compensada, existe un equilibrio (hemoglobina y hematocrito estable con depósitos de hierro normales) y no se presentan síntomas de hiperviscosidad, a pesar de valores elevados de hematocrito (superiores a 70%). En la variante descompensada, estos mecanismos fallan y aparecen los síntomas de hiperviscosidad. Solo en estos casos deben realizarse flebotomías30,31.

La deficiencia de hierro que sufren estos pacientes no solo se relaciona con los síntomas, la capacidad de ejercicio y la calidad de vida, sino también con eventos cerebrovasculares. En un trabajo presentado por Van De Braune et al., se demostró que la deficiencia de hierro se asociaba a mayor mortalidad (HR=6,56; intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 1.36-31.63; p=0,019) y que el uso de anticoagulante orales y las flebotomías frecuentes eran predictores independientes de deficiencia de hierro (p=0,005 y p=0,008, respectivamente)32.

La anemia es frecuentemente ignorada o no reconocida debido a que la hemoglobina puede ser menor de 15 mg/dl, pero debería ser mayor a 18 mg/dl24.

Alteraciones hematológicas

Son complejas y condicionan mayor riesgo de trombosis y de hemorragia. Los pacientes presentan trombocitopenia por una menor sobrevida de las plaquetas debido a consumo periférico y destrucción. Existe una correlación positiva entre la saturación de oxígeno y los valores plaquetarios.

En un estudio publicado por Martin-Garcia et al., se evaluaron 226 pacientes con SE en seguimiento por el grupo de ACHD del Royal Brompton Hospital. Se concluyó que la trombocitopenia incrementa significativamente la mortalidad. Además, el volumen plaquetario medio elevado, eritrocitosis secundaria severa y anemia, pero no el recuento de plaquetas, se asociaron con un mayor riesgo de eventos trombóticos en su cohorte33.

A nivel de los factores de la coagulación, se observa reducción de los factores dependientes de la vitamina K y del Factor V, con RIN elevado y KPTT aumentado. El tiempo de coagulación está paradójicamente acortado en estos pacientes. Concomitantemente, hay aumento de la actividad fibrinolítica y disminución del Factor de von Willebrand.

Complicaciones hemorrágicas

La hemoptisis es la complicación más común y la más grave. La prevalencia varía entre un 11% al 49%5,16,24. La mortalidad por hemoptisis es del 3% en el artículo publicado por Hjortshøj et al.34 Otras complicaciones incluyen epistaxis, hemorragia digestiva y hemorragia posparto o tras tratamientos dentales24.

Eventos tromboembólicos

Son comunes y se reporta un rango variable de prevalencia (32-100%). Se ven incrementados por estasis sanguínea, la presencia de conductos protésicos y la presencia de arritmias auriculares como aleteo o fibrilación auriculares24.

Eventos cerebrovasculares

Son frecuentes pero están infradocumentados35. La eritrocitosis, la presencia de accesos venosos sin filtro de aire que incrementa el riesgo de embolia paradójica y la disfunción endotelial son factores predisponentes. La incidencia reportada por algunos autores es cercana al 14%16,35. Se identificaron tres factores de riesgo independientes: hipertensión arterial, fibrilación auricular y microcitosis. Es importante recordar que las sangrías inapropiadas incrementan la microcitosis, que demostró ser el factor independiente más importante de eventos cardiovasculares35. Otros factores de riesgo son la gravedad de la cianosis y la complejidad de la CC36.

Disfunción renal

Es frecuente y consecuencia de anomalías estructurales y funcionales.

Colelitiasis

Debido a la mayor destrucción de glóbulos rojos, se producen cálculos biliares de bilirrubinato que pueden complicarse con colecistitis/coledocolitiasis.

Complicaciones reumáticas

Artritis gotosa, osteoartropatía hipertrófica y cifoescoliosis1.

Complicaciones arrítmicas

Las arritmias supraventriculares son comunes (aleteo, fibrilación auricular, taquicardia auricular ectópica) y se registran en el 35% de los Holter de 24 horas16. El antecedente de arritmia supraventricular que requiere tratamiento es un predictor independiente de mortalidad (HR=3,44)37. La restauración al ritmo sinusal es una prioridad y la cardioversión es el método de elección. La amiodarona puede utilizarse en pacientes estables1. Las arritmias ventriculares son menos comunes. La taquicardia ventricular no sostenida se observó en el 13% de los pacientes con CIV y el 6% de los pacientes con corazón univentricular24.

Las bradiarritmias son menos frecuentes pero pueden requerir del implante de marcapasos, lo que significa un aumento del riesgo de embolia por la presencia de los catéteres1.

Manejo de los pacientes ambulatorios

Los adultos con SE deben ser evaluados en centros con experiencia en cardiopatías congénitas del adulto e hipertensión pulmonar. Este grupo particular de pacientes requiere de un manejo multidisciplinario por el amplio espectro de complicaciones y sus necesidades (neumonología, enfermedades infecciosas, hematología, gineco-obstétricos, trabajadores sociales, psicología y psiquiatría).

La guía AHA/AHC de manejo de adultos con cardiopatías congénitas 2018 propone una rutina de seguimiento e intervalo entre métodos complementarios (Tabla 1)38.

El Holter de 24 horas no está indicado de rutina y solo debe realizarse cuando el paciente refiere signo-sintomatología que lo justifique.

En el laboratorio, debe solicitarse estudio hematológico que incluya recuento celular, parámetros hematimétricos y perfil férrico completo. Debe solicitar dosaje de vitamina B12 y ácido fólico si el volumen corpuscular medio es normal o elevado y el paciente presenta deficiencia de hierro. Para la estratificación, es importante la valoración de BNP o NT-proBNP.

Se deben tomar precauciones en el laboratorio debido a que la eritrocitosis secundaria conlleva incremento del hematocrito y disminución del volumen de plasma. Debe ajustar la concentración de citrato de sodio de acuerdo a los valores de hematocrito (>55%,) para que las pruebas de coagulación sean confiables1. Se ha propuesto la siguiente fórmula24:

X= [(100/hematocrito) x volumen] / (595/hematocrito)

donde:

· X: volumen de citrato de sodio al 3,8% en ml requerido por unidad de volumen de sangre entera,

· volumen: volumen requerido para la medición.

En cuanto a la glucemia capilar, los pacientes suelen presentar hipoglucemia “artificial” ante las mediciones. Esto es debido a que presentan un aumento del catabolismo glucémico in vitro por la elevada masa eritrocitaria. En caso de requerir una medición exacta, se aconseja transportar rápidamente la muestra de sangre venosa al laboratorio o, como alternativa, hacer glucemia capilar (método inmediato) de gota de sangre extraída en punción venosa. No se recomienda la punción digital porque estos pacientes presentan un aumento de la actividad metabólica debido a la osteopatía hipertrófica31.

El ecocardiograma transtorácico debe valorar la anatomía del defecto (tipo, tamaño, localización), tamaño y función de ambos ventrículos, tamaño de la aurícula derecha, determinar la presión sistólica y diastólica de la arteria pulmonar, excluir obstrucciones en los flujos sistémicos o pulmonares y valoración de derrame pericárdico24,28.

El significado del derrame pericárdico en el SE es poco conocido. En el año 2017, Arnot et al. publicaron un estudio retrospectivo donde evaluaron a 55 pacientes con SE. Nueve pacientes (16%) presentaron derrame pericárdico durante el período de seguimiento de 14,7 años (DE=13). El 56% de estos pacientes tenía un derrame pericárdico leve. Ningún paciente presentó taponamiento cardíaco ni requirió drenaje durante el período de seguimiento, el 42% de los pacientes falleció. La presencia de derrame pericárdico no se asoció con un incremento de la mortalidad (p=0,83)39.

El ecocardiograma transesofágico puede realizarse ante pacientes con inadecuada ventana acústica o para la valoración de trombos intracavitarios. La sedación puede llevar a hipotensión por disminución de las resistencias sistémicas, generando un incremento del shunt24,28.

La tomografía computarizada y la resonancia magnética pueden ser de utilidad para la valoración de los defectos sistémico-pulmonares, valorar el tamaño de la arteria pulmonar, la presencia de trombos, definir la severidad de la hemorragia pulmonar o del infarto pulmonar cuando la radiografía de tórax no sea concluyente24.

El cateterismo derecho debe realizarse para confirmar el diagnóstico de la irreversibilidad de la HP en este subgrupo de pacientes y para obtener los parámetros hemodinámicos que son marcadores pronósticos15. En el registro REVEAL, se encontró un menor valor de presión de aurícula derecha en la población con SE, siendo un predictor independiente de sobrevida9.

La biopsia pulmonar puede realizarse si el cateterismo cardíaco no es concluyente con el objetivo de encontrar los cambios histopatológicos patognomónicos de la irreversibilidad del cortocircuito. Sin embargo, por su elevada mortalidad (20%) y la distribución parcheada de los cambios, no se utiliza13.

En función de las características de base (edad, sexo, grado de cianosis), la clase funcional, el valor del test de caminata de seis minutos (TC6M), biomarcadores, datos del catetrismo cardiaco y otros marcadores como la saturación de transferrina se ha llegado a conclusiones sobre el pronóstico (Tabla 2)40.

Intervenciones terapéuticas

Un paciente con SE debe evaluarse periódicamente para valorar cualquier intervención que pudiera mejorar la calidad de vida y reducir la morbilidad.

Medidas generales

Oxígeno: sólo se encuentra recomendado cuando esta intervención produce mejoría de los síntomas y un aumento de la saturación de oxígeno.

Vacunación antigripal y antineumocócica: las infecciones son una importante causa de mortalidad. Los episodios de neumonía se presentan como un factor de riesgo para hemoptisis1,34.

Reposición de hierro: se encuentra indicada en pacientes con deficiencia de hierro (VCM bajo, saturación de transferrina< 20%)1.

Anticoagulación: solo está indicada ante la presencia de trombos intracavitarios o arritmias, debido al alto riesgo hemorrágico de estos pacientes24.

Profilaxis de endocarditis infecciosa: todos los pacientes deben realizarse profilaxis ante procedimientos dentales1.

Tratamiento específico para la HAP

Según la guía ESC 2015 de HAP, los pacientes con SE se consideran una entidad de riesgo moderado a alto que requiere de un tratamiento inicial combinado o secuencial que incluya las prostaciclinas parenterales15.

En pacientes en clase funcional III de la NYHA, el bosentán ha demostrado mejorar el test de caminata de 6 minutos y disminuir las RVP luego de 16 semanas de tratamiento41. En el artículo publicado por Hjortshøj et al. sobre mortalidad en SE, los autores dividen a la población alrededor del año 2006, fecha en la que se publica el ensayo BREATHE-5, argumentando el impacto que tuvo en el manejo de esta población11. En el estudio MAESTRO se evaluó el macitentán, que no reportó problemas de seguridad pero no objetivó un incremento en el TC6M comparado con el placebo (18,3 vs. 19,7 m en el grupo placebo)42.

Con una indicación IIa, la reciente guía ESC de manejo del paciente ACHD indica el uso de ERA en pacientes con TC6M< 450 m, basándose en los estudios BREATHE-5 y MAESTRO1,41,42.

Las alteraciones de la función hepática se producen en un 10% de los pacientes tratados con bosentán, que revierten con la disminución de la dosis15. En un metaanálisis recientemente publicado, que evaluó los inhibidores de la endotelina (ERA), no se encontró alteración significativa de la función hepática en los estudios incluidos, solo se detectaron leves incrementos de las transaminasas43.

Los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (FDE-5) sildenafilo y tadalafilo también han arrojado resultados funcionales y hemodinámicos, aunque la evidencia es menos robusta1,15,24.

La mayoría de los centros coinciden en iniciar tratamiento secuencial con ERA o FDE-5 y, si no produce mejoría, progresar a tratamiento combinado. Si con esto no se logra estabilizar clínicamente al paciente, se debe continuar con prostaciclinas. Han demostrado efectos favorables en la capacidad de ejercicio y a nivel hemodinámico, pero, en el caso del epoprostenol, se requiere de accesos venosos centrales que incrementan el riesgo de embolia paradójica e infecciones15,24.

El trasplante cardiopulmonar (TxCP) o pulmonar (TxP) con cierre del defecto puede ser una opción para los pacientes que no responden al tratamiento médico. En el año 2020, se publicó el registro de trasplante de los países nórdicos en el período 1985-2012. El 9% de la población con SE requirió trasplante, observándose una disminución de la indicación a lo largo del tiempo, debido a que el 85% de los trasplantes ocurrió antes de 2006. La mediana de edad fue de 31,9 años. El 54% tenía un shunt pretricuspídeo simple y el 38% una cardiopatía compleja. A los 30 días de realizados, nueve pacientes fallecieron, por infecciones en el 36% de los casos, bronquiolitis obliterante (26%) e insuficiencia cardíaca (13%). La mediana de sobrevida fue de 12 (IC95%: 7,6-16,4) años. La sobrevida a 15 años fue del 50%. No hubo diferencias en la mediana de sobrevida entre el TxCP (n=57) y TxP (n=6) (14,9 vs. 10.6 años; p=0,718)44.

Flebotomías

Solo están indicadas cuando existen síntomas moderados a graves de hiperviscosidad y de manera preoperatoria, con el objetivo de lograr un hematocrito prequirúrgico < 65%24.

El protocolo de estudio en pacientes con síntomas de hiperviscosidad es iniciar con un perfil férrico. Si la ferritina es menor a 15 mcg/l o la saturación de transferrina es menor al 15%, se administrará hierro oral y se reevaluará al paciente en el plazo aproximado de 1 mes. Por el contrario, si la ferritina es mayor a 15 mcg/l y la saturación de transferrina mayor a 15%, debe descartarse deshidratación, hipovolemia, hipotiroidismo, depresión o absceso cerebral.

En el caso de que los resultados sean negativos, se procederá a la sangría. Solo deben extraerse 250-500 ml de sangre que deben reponerse con 1000 ml de solución salina isotónica. No deben realizarse más de 4 flebotomías por año24.

Mortalidad

En el año 2018, Hjortshøj et al. publicaron un estudio retrospectivo que evaluó las causas actuales y pasadas de mortalidad en el síndrome de Eisenmenger, en los últimos 40 años. Las principales causas de muerte fueron la insuficiencia cardíaca en el 34,3%, las infecciones (26,3%) y la muerte súbita (10%). Las infecciones se debieron a neumonía (60%), sepsis (20,6%) y abscesos cerebrales (8,4%), mientras que solo dos pacientes fallecieron por endocarditis infecciosa (EI). Cuando se comparan los distintos períodos, se observa un incremento de la mortalidad por IC (p=0,032), con una disminución de las muertes por tromboembolismo (p=0,014) y por procedimientos cardíacos (p=0,014) y no cardíacos (p=0,004)34.

Se ha observado un incremento de la expectativa de vida. Hjortshøj et al. compararon la edad de muerte entre el período 1977-1992 y entre 2006 a 2012 en la región nórdica. Los resultados fueron de 27,7 años para el primer periodo y de 46,3 años para el segundo (p< 0,001)11.

Consideraciones especiales

Embarazo

El embarazo en el SE implica un riesgo extremadamente alto que pertence a la categoría IV de la clasificación de la OMS, con un 40-100% de frecuencia de eventos cardíacos, por lo que se encuentra contraindicado1. La cianosis implica un riesgo significativo para el feto, y el nacimiento es poco probable (< 12%) cuando la saturación de oxígeno es < 85%45. En esta población, los anticonceptivos combinados se encuentran contraindicados, pudiendo utilizarse los progestágenos o los dispositivos intrauterinos.

Viajes en avión

La administración de O2 durante los vuelos comerciales no es necesaria (en cabinas presurizadas, la presión parcial de O2 es similar a la de una altura de 1800-2400 m). Se han reportado casos de pacientes que han volado a más de 3000 metros de altura sobre el nivel del mar sin que ello les haya generado problemas24. Se recomienda una buena hidratación y moverse constantemente durante el vuelo.

Ejercicio

El ejercicio competitivo está formalmente contraindicado debido al aumento del riesgo de muerte súbita24.

Conclusiones

El SE es la variante más extrema, tardía y evitable de HAP asociada a cardiopatía congénita y se produce por elevación de las resistencias vasculares pulmonares a valores sistémicos o suprasistémicos generada por cortocircuitos sistémico-pulmonares producto de defectos intracardíacos o extracardíacos.

En la actualidad, se ha convertido en un trastorno poco frecuente. Existen varios factores causales que pueden explicar la disminución de la incidencia de esta patología, tales como la detección temprana de las cardiopatías congénitas, los tratamientos quirúrgicos o percutáneos oportunos, así como las opciones terapéuticas farmacológicas que permiten una vez establecido el síndrome.

Aquellos pacientes con SE que se consideran una entidad de riesgo moderado a alto requieren un tratamiento inicial combinado o secuencial que incluya las prostaciclinas parenterales.

El tratamiento farmacológico específico incluye inhibidores de la endotelina, inhibidores de la fosfodiesterasa 5, iniciando el tratamiento secuencial con ERA o FDE-5 y, si no obtiene mejoría, progresar a tratamiento combinado. Si con esto no se logra estabilizar clínicamente al paciente, se debe continuar con prostaciclinas.

El trasplante cardiopulmonar o pulmonar con cierre del defecto puede ser una opción para los pacientes que no responden al tratamiento médico.

  1. aumgartner H, De Backer J, Babu-Narayan SV, Werner B, Massimo C, Gerhard-Paul D, et al. 2020 ESC Guidelines for the management of adult congenital heart disease. Eur Heart J 2021;42(6):563-645.

  2. Simonneau G, Montani D, Celermajer DS, Denton C, Gatzoulis M, Krowka M, et al. Haemodynamic definitions and updated clinical classification of pulmonary hypertension. EurRespir J 2019;53(1):1801913. Published 2019 Jan 24.

  3. Simonneau G, Galie N, Rubin L, Langleben D, Seeger W, Domenighetti G, et al. Clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2004;43(Suppl 1):S5–S12.

  4. Eisenmenger V. Die angeborenens Defekte der Kammerscheidewand des Herzen. Z Klin Med Suppl 1897 32;(1-28).

  5. Wood P. The Eisenmenger syndrome or pulmonary hypertension with reversed central shunt. Br Med J 1958;2(5099):755-62.

  6. Kempny A, Dimopoulos K, Gatzoulis MA. Declining incidence and prevalence of Eisenmenger syndrome in the developed world: a triumph of modern medicine. Heart 2017;103(17):1313-4.

  7. Van Dissel AC, Mulder BJ, Bouma BJ. The Changing Landscape of Pulmonary Arterial Hypertension in the Adult with Congenital Heart Disease. J Clin Med 2017;6(4):40.

  8. Duffels MG, Engelfriet PM, Berger RM, Van Loon RLE, Hoendermis E, Vriend JWJ, et al. Pulmonary arterial hypertension in congenital heart disease: an epidemiologic perspective from a Dutch registry. Int J Cardiol 2007;120(2):198-204.

  9. Barst RJ, Ivy DD, Foreman AJ, McGoon MD, Rosenzweig EB. Four- and seven-year outcomes of patients with congenital heart disease-associated pulmonary arterial hypertension (from the REVEAL Registry). Am J Cardiol 2014;113(1):147-55.

  10. Alonso Gonzalez R, Jimenez Lopez-Guarch C, Subirana Domenech MT, Oliver Ruiz J, Otero Gonzalez I, Segovia Cubero J, et al. Pulmonary hypertension and congenital heart disease: An insight from the REHAP National Registry. Int J Cardiol 2015;184:717-23.

  11. Hjortshøj CS, Jensen AS, Sørensen K, Nagy E, Johansson B, Kronvall T, et al. Epidemiological changes in Eisenmenger syndrome in the Nordic region in 1977-2012. Heart 2017;103(17):1353-8.

  12. Echazarreta D, Perna E, Coronel M, Diez M, Lescano A, Atamañuk N, et al. I Registro Colaborativo de Hipertensión Pulmonar en Argentina. Rev Fed Arg Cardiol 2014;43(3): 146-9.

  13. Van der Feen DE, Bartelds B, de Boer RA, Berger RMF. Assessment of reversibility in pulmonary arterial hypertension and congenital heart disease. Heart 2019;105(4):276-82.

  14. Attie F, Calderon Colmenero J, Zabal C, Buendía H. Cardiología Pediátrica. México: Editorial Medica Panamericana; 2013, p. 523-37.

  15. Galiè N, Humbert M, Vachiery JL, Gibbs S, Lang I, Torbicki A, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2016;37(1):67-119.

  16. Daliento L, Somerville J, Presbitero P, Menti L, Brach-Prever, Rizzoli G, et al. Eisenmenger syndrome. Factors relating to deterioration and death. Eur Heart J 1998;19(12):1845-55.

  17. Besterman E. Atrial septal defects with pulmonary hypertension. Br Heart J 1961;23(5):587-98.s

  18. Hoffman JI, Rudolph AM. The natural history of ventricular septal defects in infancy. Am J Cardiol 1965;16(5):634-53.

  19. Galiè N, Torbicki A, Barst R, Dartvelle P, Haworth S, Higenbottam T, et al. Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. The Task Force on Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2004;25(24):2243-78.

  20. Suzuki K, Yamaki SS, Mimori S, Murakami Y, Mori K, Takahashi Y, et al. Pulmonary vascular disease in Down´s syndrome with complete atrioventricular septal defect. Am J Cardiol 2000;86(4):434-7.

  21. Van de Bruaene A, Delcroix M, Pasquet A, De Backer J, De Pauw M, Naeije R, et al. The Belgian Eisenmenger syndrome registry: implications for the treatment strategies? Acta Cardiol 2009; 64(4):447-53.

  22. Körten MA, Helm PC, Abdul-Khaliq H, Baumgartner H, Kececioglu D, Schlensak C, et al. Eisenmenger syndrome and long-term survival in patients with Down syndrome and congenital heart disease. Heart 2016;102(19):1552-7.

  23. Zhu N, Welch CL, Wang J, Allen P, Gonzaga-Jauregui C, Ma L, et al. Rare variants in SOX17 are associated with pulmonary arterial hypertension with congenital heart disease. Genome Med 2018;10(1):56.

  24. Gatzoulis M, Webb G, Daubeney P. Diagnosis and Management of Adult Congenital Heart Disease. Philadelphia: Elsevier. 2018.

  25. Dimopoulos K, Okonko DO, Diller GP, Broberg C, Salukhe T, Babu-Narayan S, et al. Abnormal ventilatory response to exercise in adults with congenital heart disease relates to cyanosis and predicts survival. Circulation 2006;113(24):2796-802.

  26. Kempny A, Dimopoulos K, Uebing A, Moceri P, Swan L, Gatzoulis MA, et al. Reference values for exercise limitations among adults with congenital heart disease. Relation to activities of daily life--single centre experience and review of published data. Eur Heart J 2012;33(11):1386-96.

  27. Dinarti LK, Hartopo AB, Kusuma AD, Satwiko MG, Hadwiono MR, Pradana AD, et al. The Congenital Heart Disease in adult and Pulmonary Hypertension (COHARD-PH) registry: a descriptive study from single-center hospital registry of adult congenital heart disease and pulmonary hypertension in Indonesia. BMC Cardiovasc Disord 2020;20(1):163.

  28. Arvanitaki A, Giannakoulas G, Baumgartner H, Lammers AE. Eisenmenger syndrome: diagnosis, prognosis and clinical management. Heart 2020;106(21):1638-45.

  29. Cingolani H, Houssay A. Fisiologia Humana de Houssay. Buenos Aires: El Ateneo; 2005.

  30. Perloff J, Niño J, Aboulhosn. Cyanotic congenital heart disease a multisystem disorder. In: Perloff J, Child J, Aboulshosn J. Congenital heart disease in adults. Philadelphia: Elsevier: 2008, p 265-89.

  31. Perloff JK, Rosove MH, Child JS, Wright GB. Adults with cyanotic congenital heart disease: hematologic management. Ann Intern Med 1988;109(5):406-13.

  32. Van De Bruaene A, Delcroix M, Pasquet A, De Backer J, De Pauw M, Naeije R, et al. Iron deficiency is associated with adverse outcome in Eisenmenger patients. Eur Heart J 2011;32(22):2790-9.

  33. Martin-Garcia AC, Arachchillage DR, Kempny A, Alonso-González R, Martín-García A, Uebing A, et al. Platelet count and mean platelet volume predict outcome in adults with Eisenmenger syndrome. Heart 2018;104(1):45-50.

  34. Hjortshøj CMS, Kempny A, Jensen AS, Sorensen K, Nagy E, Dellborg M, et al. Past and current cause-specific mortality in Eisenmenger syndrome. Eur Heart J 2017;38(26):2060-7.

  35. Ammash N, Warnes CA. Cerebrovascular events in adult patients with cyanotic congenital heart disease. J Am Coll Cardiol 1996;28(3):768-72.

  36. Jensen AS, Idorn L, Thomsen C, Von der Recke P, Mortensen J, Soresen KE, et al. Prevalence of cerebral and pulmonary thrombosis in patients with cyanotic congenital heart disease. Heart 2015;101(19):1540-6.

  37. Cantor WJ, Harrison DA, Moussadji JS, Connelly MS, Webb GD, Liu P, et al. Determinants of survival and length of survival in adults with Eisenmenger syndrome. Am J Cardiol 1999;84(6):677-81.

  38. Stout KK, Daniels CJ, Aboulhosn JA, Bozkurt B, Broberg CS, Colman JM, et al. 2018 AHA/ACC Guideline for the Management of Adults With Congenital Heart Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines [published correction appears in Circulation 2019 Apr 2;139(14):e833-e834]. Circulation. 2019;139(14):e698-e800.

  39. Arnott C, Cordina R, Celermajer DS. The Echocardiographic Characteristics and Prognostic Significance of Pericardial Effusions in Eisenmenger Syndrome. Heart Lung Circ 2018;27(3):394-6.

  40. Brida M, Gatzoulis MA. Pulmonary arterial hypertension in adult congenital heart disease. Heart. 2018;104(19):1568-74.

  41. Galiè N, Beghetti M, Gatzoulis MA, Granton J, Berger RMF, Lauer A, et al. Bosentan therapy in patients with Eisenmenger syndrome: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study. Circulation 2006;114(1):48-54.

  42. Gatzoulis MA, Landzberg M, Beghetti M, Berger RM, Efficace M, Gesang S, et al. Evaluation of macitentan in patients with Eisenmenger syndrome: results from the randomised controlled MAESTRO study. Circulation 2019;38(1):51-63.

  43. Yonas E, Pranata R, Yamin M, Nusarintowati N, Nauli SE, Abdulgani HB, et al. Clinical and hemodynamic effect of endothelin receptor antagonists in Eisenmenger Syndrome. Ann Pediatr Cardiol 2020;13(4):309-19.

  44. Hjortshøj CS, Gilljam T, Dellgren G, Pentikainen MO, Moller T, Jenen AS, et al. Outcome after heart-lung or lung transplantation in patients with Eisenmenger syndrome. Heart. 2020;106(2):127-32.

  45. Presbitero P, Somerville J, Stone S, Aruta E, Spiegelhalter D, Rabajoli F. Pregnancy in cyanotic congenital heart disease. Outcome of mother and fetus. Circulation. 1994;89(6):2673-6.

Autores

Lucía M Ortiz
Hospital San Juan de Dios. La Plata. Pcia. de Buenos Aires.

Autor correspondencia

Lucía M Ortiz
Hospital San Juan de Dios. La Plata. Pcia. de Buenos Aires.

Correo electrónico: ortizlucia7@gmail.com

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Síndrome de Eisenmenger: el gran villano de los cortocircuitos sistémico-pulmonares

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Titulo
Síndrome de Eisenmenger: el gran villano de los cortocircuitos sistémico-pulmonares

Autores
Lucía M Ortiz

Publicación
Revista del CONAREC

Editor
Consejo Argentino de Residentes de Cardiología

Fecha de publicación
2021-08-30

Registro de propiedad intelectual
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