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Monografía

Fibrosis endomiocárdica: ¿una historia sin protagonista?

Joaquín Emilio Quiroga Polanía, Sara Berensztein, Maia Matsudo

Revista del Consejo Argentino de Residentes de Cardiología 2020;(156): 0232-0245 


La fibrosis endomiocárdica tropical (FEM tropical) se considera la forma más común de miocardiopatía restrictiva endémica de origen incierto, frecuente en las regiones tropicales y subtropicales en poblaciones de escasos recursos. Desde su descripción en 1948 por Jack N. P. Davies, sigue siendo uno de los enigmas actuales de la cardiología. Su etiología es aún desconocida, pero la eosinofilia es el vínculo etiológico más frecuentemente citado, dado que existen otras patologías que tienen al eosinófilo como denominador común y se manifiestan con fibrosis endomiocárdica en etapas finales, como la endocarditis de Löeffler. A pesar de las similitudes, la eosinofilia sérica y miocárdica no es una constante en la forma tropical, lo que nos hace plantear muchos interrogantes. El objetivo principal de esta revisión es hacer un recorrido con bases científicas de la FEM, haciendo hincapié en las diferentes teorías etiológicas, su historia, y discutir el papel del eosinófilo como actor o coautor de su fisiopatología. También se describirán tópicos relacionados al diagnóstico, tratamiento y pronóstico en las dos principales formas: la tropical y asociada a hipereosinofilia.


Palabras clave: fibrosis endomiocárdica, síndrome hipereosinofílico, eosinofilia.

Tropical endomyocardial fibrosis (tropical FEM) is considered the most important cause of endemic restrictive cardiomyopathy of unknown etiology. It has been reported in tropical and subtropical regions of low income countries. Since its first description in 1948 by Jack N. P. Davies, this disease remains one of the current enigmas in the field of cardiology. Although its etiology is not fully understood, the eosinophilia seems to play an important rol, and it is known that other pathologies with eosinophil as a common denominator develop endomyocardial fibrosis in late stages, such as Löeffler’s endocarditis. Despite the similarities, the combination of serum eosinophilia and eosinophilic infiltration of the myocardium is not always present in the tropical endomyocardial fibrosis. The main objective of this review is to gain an understanding of the FEM, emphasizing the different etiological theories, their history, and discussing the role of the eosinophil as actor or co-author of the pathophysiology. Topics related to diagnosis, treatment and prognosis will also be described.


Keywords: endomyocardial fibrosis, hypereosinophilic syndrome.


Los autores declaran no poseer conflictos de intereses.

Fuente de información Consejo Argentino de Residentes de Cardiología. Para solicitudes de reimpresión a Revista del CONAREC hacer click aquí.

Recibido 2020-07-04 | Aceptado 2020-08-08 | Publicado 2020-10-30


Licencia Creative Commons
Esta obra está bajo una Licencia Creative Commons Atribución-NoComercial-SinDerivar 4.0 Internacional.

Figura 1. Distribución por país de los casos publicados de fibrosis endomiocárdica entre 1950 y 2...

Figura 2. Prevalencia de la Fibrosis endomiocárdica de acuerdo a grupos de edad y sexo. Modificado ...

Figura 3. Distribución de alelos HLA que se determinó que tienen importancia para las 2 poblacione...

Tabla 1. Causas de eosinofilia crónica mayor a 1500 cel/mm3

Figura 4. Grupos anatómicos de la clasificacion de Shaper. Distribución anatómica de la fibrosis ...

Tabla 2. Criterios para el diagnóstico y evaluación de la gravedad de la FEM.

Figura 5. Historia natural y fisiopatología de la FEM tropical. IL-5: interleucina 5. IL-3: interle...

Introducción

La miocardiopatía restrictiva es la forma más extraña de cardiomiopatía1, y se define como la disminución del llenado ventricular debido a una alteración de la distensibilidad en cualquiera de las capas del corazón2. De acuerdo al mecanismo de compromiso, se puede clasificar en infiltrativa, no infiltrativa, de depósito y endomiocárdica1. Se sugiere que la principal causa de miocardiopatía restrictiva a nivel mundial es la fibrosis endomiocárdica tropical (FEM tropical), estimándose una prevalencia de 10 a 12 millones de casos3. Sin embargo, en el último registro de insuficiencia cardiaca en África, con 1006 pacientes, la FEM tropical ocupó el último lugar, en solo un 1,3% (13 pacientes)4. Descrita inicialmente por el patólogo Jack N. P. Davies en 1948, por eso es llamada “la enfermedad de Davies”5, es una causa importante de morbilidad y mortalidad en áreas donde es endémica (África tropical)6,7. Sin embargo, sigue siendo uno de los enigmas actuales de la cardiología y una de las entidades más olvidadas dentro de la comunidad científica, debido a la disminución de las investigaciones publicadas en los últimos años5,8.

Su etiología es aún desconocida, pero la eosinofilia es el vínculo etiológico más frecuentemente citado, apoyado en la existencia de otras entidades patológicas que tienen a la hipereosinofilia (HE) como denominador común y que se manifiestan con fibrosis endomiocárdica en etapas finales, como la endomiocarditis de Löeffler (EL), subcategoría del síndrome hipereosinofílico (SHE) y otros síndromes específicos asociados con HE como la granulomatosis eosinofílica asociada a poliangeítis (GEPA)9-14. A pesar de las similitudes, la eosinofilia sérica y miocárdica no es una constante en algunos estudios de pacientes con FEM tropical5,15, lo que nos hace plantear muchos interrogantes. Una de las cosas más importantes es determinar si todos los casos de FEM tienen la misma causa subyacente o si estamos ante una manifestación cardiaca de diversos procesos.

El objetivo principal de esta revisión es hacer un recorrido con bases científicas de la FEM, haciendo hincapié en las diferentes teorías etiológicas, su historia, y discutir el papel del eosinófilo como actor o coautor de su fisiopatología. También se describirán tópicos relacionados con el diagnóstico, tratamiento y pronóstico en las dos principales formas (tropical y asociada a HE).

Definiciones

Existen principalmente dos entidades patológicas que tienen como denominador común la FEM en su estadio final, manifestándose fisiopatológicamente como una miocardiopatía restrictiva16. Nos referimos a la FEM tropical o enfermedad de Davies y a la endocarditis de Löeffler (EL), dentro del espectro del SHE.

Fibrosis endomiocárdica tropical

Se considera la forma más común de miocardiopatía restrictiva endémica de origen incierto15,17, frecuente en las regiones tropicales y subtropicales en poblaciones de escasos recursos, con mayor incidencia en la segunda y cuarta década de la vida8, caracterizándose por un depósito denso de tejido fibroso-colágeno acelular debajo de la capa endotelial del endocardio, y en menor medida del miocardio15. Se comprometen con mayor frecuencia los ápices de uno o ambos ventrículos, los tractos de salida, y a veces el aparato subvalvular auriculoventricular (AV)15,18, ocasionando un llenado ventricular restrictivo, asociado a insuficiencia de las válvulas AV.

Endocarditis de Löeffler

La EL es la fibrosis endomiocárdica del SHE10. Es más frecuente en personas adultas (quinta década), no se asocia a condiciones socioeconómicas, ni a regiones específicas en el mundo y tiene similitud en los estadios finales con la FEM tropical10,11,19.

Hipereosinofilia

La HE es el recuento de eosinófilos en sangre mayor a 1,5×109/l en dos pruebas con más de un mes de diferencia, o infiltración eosinofílica de más del 20% en una muestra de médula ósea, o invasión extensa a nivel de otro tejido validado por un patólogo, o depósito marcado de proteínas granulares eosinofílicas en tejidos20.

S

índrome hipereosinofílico

El SHE se define como el conjunto heterogéneo de afecciones, que en su núcleo principal tienen a la HE y al daño orgánico atribuido directamente a esta20. El SHE puede dividirse en primario o neoplásico (neoplasia clonal de células madre, mieloide o eosinofílica), secundario o reactivo (sobreproducción de citoquinas estimuladoras de eosinófilo como la IL-5, infecciones parasitarias, linfomas T, tumores sólidos), idiopático (no hay causa subyacente de HE)9,20.

Síndromes específicos asociados con HE

En ellos no se conoce totalmente la relación exacta de la HE con el daño de órgano (GEPA, síndrome de hiper-IgE)19,20.

Historia y epidemiología

En 1938 Arthur Williams, profesor fundador de la Universidad de Makerere, en Kampala (Uganda), publicó dos casos de insuficiencia mitral asociado a parches de fibrosis en la pared ventricular, evidenciados por necropsia, lo cual es considerado por varios autores como la primera documentación de esta enfermedad21. Sin embargo, fue Jack N. P. Davies, patólogo de la misma Universidad, quien describió en 1946 en su tesis doctoral las características patológicas de esta nueva enfermedad dentro del grupo de las miocardiopatías restrictivas15,21, por lo cual algunos autores aún la denominan como la “enfermedad de Davies”15. En 1954, Davies describió las cuatro características clásicas de la FEM en la Real Sociedad (Royal Society), las cuales comprenden: la fibrosis endocárdica de ambos ventrículos, el compromiso del ápice y de la región de entrada de los ventrículos, e insuficiencia de las válvulas AV21.

Por otro lado, en 1936, el médico Suizo Wilhelm Löeffler describió una carditis asociada a HE, denominándola endocarditis parietal fibroplástica con eosinofilia sanguínea, actualmente llamada EL12. Hoy en día se sabe que es una subcategoría del SHE; una condición rara que tiene una prevalencia estimada de 0,36 a 6,3 casos por 100.000 personas, con una edad media de presentación de 52 años22, sin predisposición por sexo (aunque en el SHE primario, la frecuencia es mayor en hombres)11. El compromiso cardíaco representa el 50 al 60% de los casos11,12.

A pesar de que la FEM tropical es una condición que se describió originalmente en regiones tropicales y subtropicales, también hay casos similares que se empezaron a describir en otras zonas como en Europa y Norteamérica23. En efecto, las lesiones de fibrosis endomiocárdica descritas por Davies se asemejan a la endocarditis parietal fibroplástica descrita por Löeffler en países templados, asociándose al SHE idiopático como manifestación cardiaca de la GEPA (23). El mismo Davies hasta el final de sus días creía en una teoría etiológica unificadora de la FEM, basado en la similitud que tenía con la EL5.

En cuanto a la forma tropical, es insuficiente la información epidemiológica, probablemente a causa de la falta de investigaciones (se observa un descenso en las publicaciones en Medline entre los años 1980 a 2006)5. Por consiguiente, la prevalencia mundial es solo una estimación, pudiendo llegar a los 10 millones de casos8. Muchos de estos son reportes en países del trópico entre los paralelos 15° (norte y sur), con predominio de niveles socioeconómicos bajos7. Los informes de casos vienen de zonas de África subsahariana como Uganda, Nigeria, Costa de Marfil y Mozambique, Asia Ecuatorial con predominio del sur de la India, Sri Lanka, sur de China y de América del sur principalmente Brasil, Colombia, Venezuela y Ecuador5,15,21 (Figura 1). En Argentina no hay estudios epidemiológicos poblacionales, los casos publicados se ubican principalmente en la zona norte del país24.

Clásicamente, la FEM tropical se presenta en niños y adolescentes, pero se han reportado casos en los extremos de la vida6. Con respecto al sexo, varios estudios no encontraron diferencias significativas6. Un grupo de investigación dirigidos por Mocumbi Ana, investigadora principal en el Instituto Nacional de Salud en Mozambique, realizó un estudio epidemiológico y poblacional, basado en el análisis detallado por ecocardiografía de personas seleccionadas al azar en el área rural de Mozambique; encontraron una prevalencia de 19,8%, con predominio del sexo masculino, y una distribución bimodal por edad, con un pico en la segunda y cuarta décadas de la vida8 (Figura 2). El componente hereditario es importante, por lo tanto el riesgo aumenta por cada miembro afectado de la familia6. Por lo general, el diagnóstico se hace en estadios avanzados en donde las oportunidades de mejorar el pronóstico están agotadas; de este modo, la mortalidad a 2 años es del 75% luego del diagnóstico7.

Esta enfermedad es frecuente en regiones geográficas con condiciones sanitarias y socioeconómicas bajas6. En consecuencia, la mejoría de dichas circunstancias en las poblaciones endémicas se ha asociado a disminución en la incidencia de esta enfermedad6,25. La reducción de las tasas de FEM tropical en los años 1960 y 1970 en el sudoeste de Nigeria, por la implementación de mejores controles de salud, y la disminución de los casos en la costa sur de la India, por la reducción de los niveles de desnutrición infantil y de las infecciones parasitaria, son claros ejemplos del impacto que tienen las políticas sanitarias en esta enfermedad25.

Posibles responsables de su etiopatogenia

A pesar de que la FEM tropical afecta a varios millones de personas en el mundo, en cuanto a la etiología, las evidencias no son concluyentes, y se necesitan más investigaciones que establezcan relaciones con las diferentes teorías clásicas. Sin embargo, con la evolución de las imágenes diagnósticas y los diferentes métodos moleculares y genéticos, se ha logrado comprender más esta enfermedad. Se ha implicado a la pobreza, las infecciones parasitarias, la desnutrición, la predisposición genética y las enfermedades autoinmunes26.

Grimardil et al.7 dividen la etiología en 3 categorías: susceptibilidad genética, dieta/toxicidad y la eosinofilia junto a la enfermedad parasitaria y la autoinmunidad. Sin embargo, aún no está clara la interrelación entre todas y, más aún, no es evidente quién es el protagonista.

Genética y herencia

Ya que hay una alta prevalencia en ciertas áreas, tanto a nivel familiar como en grupos étnicos, la teoría genética y hereditaria en la susceptibilidad del paciente cobra importancia. Se han informado varios casos en hermanos de familias provenientes de países como Nigeria, India y norte de Zambia, igualmente que inmigrantes de Ruanda-Burundi en Uganda27. Mocumbi et al.8 habían encontrado que la prevalencia de FEM tropical se ampliaba con cada miembro de la familia en su hogar: para quienes tenían más de un familiar enfermo aumentaba a 24%, más de dos familiares comprometidos a 28,3% y en aquellos con más de tres miembros de la familia afectados la prevalencia llegaba a 38,8%. En un reporte de caso de un niño de 22 meses con fibrosis endomiocárdica comprobada por biopsia, la principal característica fue su vínculo familiar con un área de Mozambique, en la región de África meridional, donde la fibrosis endomiocárdica tiene una alta prevalencia; no obstante, el paciente carecía del antecedente de viajes al área endémica, eliminando en gran medida los posibles factores ambientales y atribuyendo más poder al componente genético-hereditario28. Esta relación con la herencia y la ocurrencia familiar ya había sido propuesta en otros estudios, los cuales describen los patrones genéticos de estas poblaciones, en las que la FEM es endémica, y su asociación a factores medioambientales8.

Hay una probable relación entre el mimetismo molecular de algunos antígenos con proteínas estructurales del tejido cardíaco que podría explicar los mecanismos de algunas miocardiopatías como la FEM o la chagásica. El trabajo hecho por Wayengera en el 200929, encontró una similitud en las secuencias de la porción C terminal de las proteínas P ribosomales en varias células de animales, plantas y protozoos con las de tejido cardíaco; de manera similar a la que produce la porción C terminal del Trypanosoma cruzi en el Chagas; como resultado, generarían una reacción cruzada, con la consecuente injuria y fibrosis endomiocárdica29.

El complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, mayor histocompatibility complex), también denominado antígeno leucocitario humano (HLA, human leukocyte antigen), participa activamente en la función del sistema inmune, de manera que sus diferencias fenotípicas en algunas personas o grupos pueden aumentar el riesgo a ciertas enfermedades. Beaton et al.27 en el 2014 realizaron un estudio del HLA en pacientes con FEM grave en una población de Uganda y Mozambique, y encontraron una significativa diferencia de HLA-B*58 en el grupo sintomático de Mozambique y de HLA-A* 02:02 en el grupo de Uganda (Figura 3). De ello resulta necesario admitir que existe una interacción compleja entre los factores ambientales y un huésped genéticamente susceptible, siendo que el sistema HLA o CMH pueden contribuir a esta compleja vía27.

Dieta y tóxicos

La dieta es uno de los primeros aspectos vinculados y estudiados de esta enfermedad, de hecho se encuentra estrechamente relacionada con la precariedad económica y social de las poblaciones endémicas5,6. La hipótesis que implicaba a la serotonina en la dieta a base de plátano, no pudo ser demostrada en modelos animales y tampoco en casos humanos en Nigeria, por lo cual la investigación sobre esta teoría fue abandonada5.

La mandioca posee un glucósido cianogénico tóxico, que puede liberar cianuro hidrogenado en el intestino durante la digestión7. Es importante mencionar que el cuerpo humano tiene la capacidad de desintoxicarse de cianuro mediante la conversión a tiocianatos por medio de la enzima rodanasa, que contiene azufre, pero con una dieta pobre en proteínas (por ejemplo, desnutrición), especialmente con déficit en aminoácidos azufrados, puede disminuir esta capacidad de desintoxicación y hacer vulnerable al ser humano al cianuro7. La dosis subletal de cianuro puede producir a nivel del tejido miocárdico y neuronal, hipoxia y peroxidación lipídica, alterando la biología celular; de ahí que, en modelos animales se observa el desarrollo de vacuolas intracelulares, engrosamiento del endocardio y fibrosis intersticial independiente de la eosinofilia o de la infestación parasitaria7. No obstante, hay inconsistencias en la culpabilidad de la mandioca, debido a la escasa equivalencia entre la distribución FEM tropical con la desnutrición en África y la aparición de esta enfermedad en personas que viven en zonas no tropicales y que han estado poco tiempo en África7. Por lo tanto, parece razonable argumentar que el consumo de mandioca no es el principal factor en la patogénesis de la FEM.

Asimismo, la desnutrición puede contribuir a la patogénesis cuando el bajo consumo proteico aumenta el riesgo de adquirir enfermedades infecciosas7. Del mismo modo, otro factor nutricional implicado en su desarrollo es la deficiencia de magnesio asociada al exceso de cerio y torio. Se aisló torio en el agua y en los tubérculos que forman parte del alimento de personas de escasos recursos en Kerala, igualmente, se evidenciaron niveles de este elemento en la orina de los niños en esa misma zona, lo cual prueba que el consumo de este tóxico en estas poblaciones con FEM pueda tener un papel en su etiología30-32. Existe la hipótesis que explica cómo el torio, al unirse ávidamente al fosfato de las membranas lipídicas, puede desplazar o reemplazar los iones de magnesio; estos colaboran con la integridad de la membrana celular y tienen un papel clave en la actividad miofibrilar, con lo cual se producen cambios estructurales irreversibles y fibrosis32.

El cerio comparte características similares al magnesio (número atómico, carga, radio y configuración electrónica) y, por ende, imita varias funciones del magnesio en el cuerpo30,33. Puede sustituirlo en reacciones químicas como cofactor fisiológico, pero a diferencia del magnesio que hace enlaces reversibles con ligandos activos de forma biológica manteniendo condiciones dinámicas de las células, el cerio realiza uniones irreversibles, causando disfunción, lesión celular y probablemente fibrosis endomiocárdica30. La hipomagnesemia aumenta la actividad de la vitamina D, un factor que puede ser determinante en la FEM, dado que su exceso altera los genes de colágeno o de elastina, el comportamiento de los macrófagos y fibroblastos, el metabolismo del calcio y la mitogénesis34.

Infecciones

Se han propuesto infecciones parasitarias como las microfilarias, helmintos, loa loa, esquistosomiasis, toxoplasmosis y la malaria como factores desencadenantes de esta enfermedad7. Se propone que las infecciones son activadores, asociados a una respuesta inmune exagerada35,36, como es el caso de la producción excesiva de inmunoglobulina E (IgE)37,38 y la aparición de fibrosis endomiocárdica en la población migrante con esplenomegalia tropical e infecciones repetidas de Plasmodium26. El mimetismo molecular es otro mecanismo propuesto como posible explicación para el papel de las infecciones en la FEM. Por ejemplo, en la malaria podría presentarse una lesión por un componente autoinmune, dado que existe una imitación molecular entre la miosina del Plasmodium y el músculo cardíaco18.

En conclusión, algunos agentes infecciosos podrían asociarse a la aparición de esta enfermedad, pero aún sin la certeza de un claro mecanismo de causalidad.

Eosinófilo: ¿protagonista?

Generalidades sobre el eosinófilo

El eosinófilo se relaciona con la inmunidad innata y adaptativa antimicrobiana. Por ejemplo, contiene en su membrana receptores para la IgE, la cual está unida a antígenos que son detectados por el eosinófilo y activan la fagocitosis y la liberación de sustancias que son tóxicas para una amplia variedad de parásitos14. De ahí su ubicación en tracto respiratorio, gastrointestinal y piel, donde hay mayor contacto con aquellos14. Los eosinófilos son producidos en la médula ósea, representando el 6% de las células14. Los linfocitos Th2 producen IL-3 e IL-5 que inducen la maduración del eosinófilo en un periodo de 8 días aproximadamente, ayudándolo a prolongar su existencia y a migrar a los tejidos diana en el momento de la inflamación14,39. Luego de permanecer en los órganos sufre apoptosis sin el efecto protector de las citoquinas, en 1 a 2 semanas40. En sus gránulos contiene enzimas catiónicas, como la proteína básica mayor (PBM), la Proteína Catiónica Eosinofílica (PCE), la Neurotoxina Derivada del Eosinófilo (NDE) y la Peroxidasa Eosinofílica (POE), las cuales producen daño mediado por radicales libres, inducción de apoptosis y necrosis celular14.

Se han descrito una serie de mecanismos por los cuales el eosinófilo genera daño41:

1. Infiltración directa del tejido, la cual debe ser lo suficientemente extensa como para que se manifieste clínicamente, como en el caso de la neumonía.

2. Fibrosis tisular, por medio de la activación, proliferación y producción de matriz extracelular a través de la migración de los fibroblastos, activados por la secreción de IL-5, TNF-β e IL-1β, o por medio de su proteína catiónica, la cual está en sus gránulos. Estos quizá son los mecanismos que más aplican al compromiso cardíaco, por medio de la fibrosis endomiocárdica, pero también se han visto en la fibrosis subepitelial de la esofagitis y el asma.

3. Mecanismos alérgicos, mediante la inflamación mediada por linfocitos Th2, creando un ambiente rico en IL-5, que promueve la infiltración y supervivencia eosinofílica. Ejemplo de esto son las alergias y la dermatitis atópica.

4. Hipercoagulabilidad, tal vez mediada por la activación plaquetaria de las proteínas granulares. Ejemplo: enfermedad renal microangiopática trombótica en síndromes hipereosinofílicos.

Cardiotoxicidad por la eosinofilia

Se define la eosinofilia cuando hay más de 500 células/mm3: de 500 a 1500/mm3 se considera leve, hasta 5000/mm3 moderada, y mayor a este número, severa40. Hay varias causas de eosinofilia crónica (Tabla 1), pero los compromisos deletéreos en los tejidos, especialmente el cardíaco, se observan con eosinofilias severas14. Se conocen varios mecanismos para el daño cardíaco, entre los cuales se destacan: necrosis endocárdica, trombosis intraluminal, isquemia por compromiso vascular epicárdico y fibrosis41. Clásicamente el daño histológico a nivel cardíaco fue descrito en tres fases: necrótica, trombótica y fibrótica9,13,14. Estas fases se observan con más frecuencia en el síndrome hipereosinofílico, pero no son tan evidentes en la fibrosis endomiocárdica descrita por Davies.

Miocarditis eosinofílica

La infiltración de linfocitos y eosinófilos del miocardio acontece en la fase precoz13. En este aspecto, el daño miocárdico es mediado directamente por la liberación de las enzimas catiónicas provenientes de los gránulos del eosinófilo, produciendo apoptosis y necrosis14. Sus manifestaciones clínicas, electrocardiográficas y ecocardiográficas son inespecíficas, rara vez se diagnostica, a menudo se subestiman, siendo fatales a causa de la miocarditis necrosante fulminante o taponamiento cardíaco9. Su presentación se ha reconocido en el 0,5% por biopsias de casos no seleccionados14. En una serie de casos se evidenció que, además del daño endocárdico puro, había compromiso de todo el miocardio o del pericardio y, a veces, casos de pancarditis13. Es interesante resaltar que la eosinofilia puede estar ausente en el 50% de los pacientes, dado que hay migración de la mayoría de los eosinófilos disponibles al tejido afectado, con una médula ósea incapaz de responder a la demanda por el déficit sistémico14.

Estado trombótico

Después de la mionecrosis, si la inflamación continúa y el eosinófilo persiste activado, es probable que el siguiente daño de la pared vascular exhiba al factor de von Willebrand, al colágeno y al factor tisular, activando las plaquetas y al factor VII, proporcionando el sustrato para la generación de reacciones químicas claves en la formación de trombos13,43. Adicionalmente, las enzimas catiónicas (PBM, POE Y PCE) juegan un papel importante, ya que disminuyen la capacidad antitrombótica de la membrana endotelial por la saturación en las superficies del endocardio y la unión a la trombomodulina43. Por otra parte, podrían activar el factor VII y las plaquetas, sin relación con el daño vascular13.

La estasis sanguínea es un estímulo importante para la trombosis, porque permite la concentración de los factores de la coagulación. Esto explicaría por qué la ubicación predominante de los trombos a nivel apical, biventricular y, en menor medida, en los tractos de salida y regiones subvalvulares12-14. Hay una probabilidad de eventos embólicos asociados a isquemia a distancia (pulmón, extremidades, cerebro); siendo que en el síndrome hipereosinofílico el 25% de los pacientes desarrollan complicaciones tromboembólicas y aproximadamente 5 a 10% mueren de dichas complicaciones20. Los trombos son identificados adecuadamente mediante la ecocardiografía, pero las imágenes por resonancia magnética (IRM) con gadolinio hacen una mejor caracterización de su estructura14.

Fibrosis

En la etapa final, la cicatrización de la necrosis y los trombos en el miocardio denudado se reemplazan por fibrosis14,20. El proceso inflamatorio disminuye y los eosinófilos pueden llegar a ser indetectables14,20. Sin embargo, se han descubierto cristales de Charcot-Leyden en autopsias de pacientes con enfermedad cardíaca por eosinófilos y gránulos en la fase aguda de una neumonía eosinofílica, de manera que los componentes de los eosinófilos tienen la capacidad de persistir luego de disminuir la reacción inflamatoria46,47. El daño fibrótico es irreversible, puede comprometer los dos ventrículos, el aparato subvalvular y generar insuficiencia de las válvulas AV14. La acumulación del tejido trombo fibrótico limita el llenado ventricular completo y en algunos casos altera el sistema de conducción, llevando a la miocardiopatía dilatada, a la generación de arritmias ventriculares y al empobrecimiento del pronóstico14,42.

Diagnóstico

No hay un marcador serológico para el diagnóstico en las primeras etapas de la enfermedad46. Un síndrome febril asociado a reacción alérgica (urticaria, prurito) y eosinofilia en el contexto de un paciente con antecedentes familiares y factores de riesgo ambientales debería generar una sospecha diagnóstica. Sin embargo, es frecuente que se realice el diagnóstico cuando el paciente se presenta con signos y síntomas de insuficiencia cardíaca crónica; es decir, la expresión de la miocardiopatía restrictiva como proclama de una enfermedad avanzada con un pronóstico ominoso6,15,17,46.

Manifestaciones clínicas

Para una mayor comprensión de las manifestaciones clínicas, se dividirá la enfermedad según la literatura7, en una fase aguda o inflamatoria, una fase de transición y, por último, una fase fibrótica o crónica.

Fase aguda o inflamatoria

Hay poca evidencia de la fase aguda en la FEM tropical porque los pacientes consultan en fases tardías21. Esta forma de inflamación activa se asocia con una pancarditis probablemente eosinofílica, con edema miocárdico, infiltración, necrosis de las miofibrillas subendocárdicas y vasculitis7. Las manifestaciones clínicas frecuentes son un síndrome febril asociado a disnea, urticaria, prurito y edema periorbitario, sugiriendo que es una reacción inmune-alérgica exagerada6,7,21,26. Se puede presentar derrame pericárdico y disfunción valvular moderada26. Es poco frecuente la presencia de insuficiencia cardíaca aguda, shock o una miocarditis fulminante25. En la enfermedad cardíaca hipereosinofílica los síntomas pueden variar desde una miocarditis necrotizante fatal hasta una enfermedad silente con síntomas inespecíficos9,20. En un estudio retrospectivo multicéntrico con 188 pacientes se evidenciaron los siguientes signos y síntomas: dermatológicos (p. ej., erupción cutánea) 37%; pulmonares (tos y disnea) 25%; gastrointestinales 14%; cardíacos 5%; y neurológicos 4%47. La frecuencia de trombos intracavitarios es variable, y según la serie de casos reportados puede ir desde 10 al 60%9.

Fase de transición

Luego de una disminución de la inflamación y la HE sanguínea, a veces se presenta un trombo mural intraventricular, con mayor frecuencia a nivel apical o perivalvular, que puede complicarse con embolia sistémica26. La pobre vascularización endocárdica de las áreas afectadas por la inflamación y la trombosis no permitirá una adecuada reparación, lo que produce cicatrización fibrosa e hipertrofia de miocitos adyacentes26. En este punto, la enfermedad tropical puede tomar varias formas: desde una fibrosis localizada, subclínica, sin secuela, hasta formas severas o fulminantes, ambas con un mal pronóstico26. Los mecanismos implicados en el tipo de evolución de la enfermedad y el asiento del fenotipo de progresión rápida o lenta siguen siendo un enigma7.

Fase fibrótica o crónica

La fibrosis endomiocárdica es un proceso implacable y progresivo, aunque el curso temporal puede variar considerablemente, y algunos pacientes parecen tener períodos de estabilidad15. El cuadro clínico de FEM tropical depende del ventrículo afectado, la duración de la enfermedad y la presencia de signos de actividad17. Los derrames pleurales y pericárdicos son muy comunes independientemente de la lateralidad de las cámaras afectadas7. Hay discordancias en la literatura sobre la frecuencia del compromiso ventricular aislado, sin embargo, hay un leve predominio de la forma derecha pura en la FEM tropical8,49.

Shaper et al.49, en 1968, realizaron un estudio descriptivo de registros de necropsias del hospital Mulago, en Kampala, de pacientes con FEM y enfermedad reumática en un período de 15 años (1950 a 1965). En total recolectaron 172 casos con FEM tropical, logrando separar y clasificar los casos basados en la descripción de la lesión en 5 grupos anatómicos (Figura 4). Además, basados en el compromiso de cavidades ventriculares y el tipo de lesión asociada, encontraron los siguientes hallazgos:

  • Ventrículo derecho puro: el tipo 2 fue el más frecuente, es decir, desde la punta hasta la válvula tricúspide.
  • Ventrículo izquierdo puro: los tipos 1 y 2 fueron los más frecuentes, esto es, con y sin compromiso mitral, respectivamente.
  • Combinados (biventricular): cuando el predominio es izquierdo, que era el caso más frecuente de los combinados (31%), había bastante compromiso de la válvula mitral con distribución heterogénea de los tipos 2, 3 y 4 y en los biventriculares con predominio derecho la lesión más frecuente fue el tipo 1 (sin compromiso de la válvula tricúspide).

    En las fases crónicas o avanzadas, los pacientes con FEM tropical presentan los siguientes signos y síntomas generales6,17,50.

  • Desnutrición, caquexia, retraso del crecimiento, atrofia testicular, falta de desarrollo de características sexuales secundarias (niños y adolescentes) e hipoalbuminemia.
  • La feminización clínica ocurre en pacientes masculinos con enfermedad crónica.
  • La fibrosis puede estar presente en el músculo esquelético, lo que sugiere un proceso fibroso generalizado que explicaría la notable atrofia del músculo esquelético presente en algunos pacientes.
  • Proptosis, hiperpigmentación de los labios y encías, inflamación parótida y cianosis central.

    Fibrosis endomiocárdica
    de cavidades derechas pura

    El ápex ventricular se observa obliterado por la fibrosis, pudiendo llegar a las estructuras de soporte de la válvula tricúspide, causando insuficiencia valvular de baja presión15,46. Hay hipertensión venosa sistémica crónica, originando exoftalmos, ingurgitación yugular prominente, reflujo hepatoyugular, signo de Dressler, hepato o esplenomegalia congestiva, ascitis, tercer ruido cardíaco7,15. Aunque se esperaría por fisiopatología la presencia de edemas, curiosamente es frecuente la descripción de casos con ascitis importante sin edemas periféricos, los cuales se han sugerido como signos patognomónicos6,7,26. La ascitis podría explicarse por la congestión venosa y la inflamación peritoneal, con reabsorción reducida del líquido por fibrosis intestinal, dado que las características del líquido ascítico representan un exudado con predominio linfocítico y alto contenido de proteínas6,15. Los derrames pericárdicos grandes son frecuentes en la forma derecha, si bien son bien tolerados6. Es frecuente la dilatación de la aurícula y orejuela derecha como mecanismos de compensación secundarios a la restricción al llenado del ventrículo y a la insuficiencia valvular6,15. Se puede generar hipertensión pulmonar por tromboembolismo pulmonar (TEP) recurrente y crónico desde la aurícula (más común) o ventrículo derecho51,52.

    Fibrosis endomiocárdica
    de cavidades izquierdas pura

    Al igual que en el lado derecho, la fibrosis compromete el ápice ventricular, cuerdas tendinosas de la valvular mitral, especialmente la valva posterior, evolucionando a insuficiencia mitral15. La presentación clínica más frecuente es la disnea debida a congestión pulmonar53.

    Compromiso biventricular

    Es la forma más común de la FEM tropical y el común denominador de la forma asociada a HE. La presentación clínica se parece a la FEM ventricular derecha en la forma tropical; pero la presencia de un soplo de regurgitación mitral es indicativa del compromiso izquierdo15,54. El compromiso del ventrículo derecho no desarrolla generalmente hipertensión pulmonar severa, por ende estos pacientes presentan una mayor supervivencia15,54.

    Métodos diagnósticos

    Electrocardiografía

    En la fase aguda, los hallazgos en cualquiera de las formas de la FEM son similares. Puede variar con manifestaciones indeterminadas como hipovoltaje, cambios inespecíficos de la onda T y del segmento ST, trastornos de la conducción y/o arritmias7. En los estadios crónicos es útil, ya que nos ofrece información sobre la distribución y la gravedad de la enfermedad6. Un estudio descriptivo y prospectivo de pacientes con FEM en Sudán encontró que los signos de compromiso en aurícula (derecha y/o izquierda) pueden llegar al 43% de los casos55. En las formas con predominio de cavidades derechas, son frecuentes los signos de agrandamiento de la aurícula derecha, como onda P positiva alta en DII, R dominante o patrón qR en V1, reflejando el aumento de presiones y volumen de esta cavidad17,56. También se puede presentar R dominante en V2, en ausencia de patrón qR en V1, lo que representaría una transición prematura de las fuerzas de despolarización de derecha a izquierda56. Son comunes las arritmias supraventriculares, donde la fibrilación auricular (FA) se presenta en un tercio de los pacientes con enfermedad avanzada15,56. Los pacientes con derrame pericárdico evidencian signos de bajo voltaje15,56. Otros hallazgos inespecíficos son los bloqueos de rama, los retrasos de la conducción interventricular y los trastornos del ST-T15. En la forma izquierda, se evidencian con frecuencia signos de agrandamiento de aurícula izquierda, QRS de bajo voltaje si hay derrame pericárdico o hipertrofia ventricular izquierda, anormalidades del segmento ST y de la onda T15. La FA está presente en un gran porcentaje de los pacientes6,15.

    Radiografía de tórax

    El hallazgo más importante es la cardiomegalia55, que varía de acuerdo con las cavidades afectadas. Por ejemplo, en formas con predominio derecho no se detecta agrandamiento ventricular porque está obliterado, pero el borde inferior derecho se encuentra muy prominente debido al gran crecimiento de la aurícula derecha, siendo difícil realizar el diagnóstico diferencial con la anomalía de Ebstein6,15. En la forma con predominio izquierdo se observan signos de hipertensión pulmonar con aumento del diámetro de las arterias interlobares, prominencia de la arteria pulmonar (segundo arco) y evidencia de congestión venosa pulmonar6. Son frecuentes los derrames pleurales y pericárdicos, independiente de la cámara dominante6.

    Angiografía y cateterismo cardíaco

    Ya no son usados rutinariamente, dado que las imágenes diagnósticas ganaron terreno por ser precisas y no invasivas. Sin embargo, suelen ser útiles cuando no se dispone de otro método diagnóstico, o en los casos de pacientes con distorsión cardíaca grave en los que no es posible realizar una evaluación ecocardiográfica confiable y se requiere una estimación hemodinámica precisa54. El hallazgo hemodinámico típico en el cateterismo cardíaco es el patrón de inmersión y meseta o signo de la raíz cuadrada (dip and plateau) del llenado ventricular restrictivo, con diferencias en las presiones entre ambos ventrículos, siendo esta última característica distintiva de la pericarditis constrictiva15. En el predominio derecho se evidencian curvas de presiones similares en la aurícula derecha, el ventrículo derecho y la arteria pulmonar, tanto en forma como en amplitud54. Los angiogramas muestran aplanamiento del ápice ventricular derecho, alisamiento de las trabéculas, un reflujo tricúspide libre, agrandamiento de la aurícula derecha asociado a una vena cava superior prominente con el infundíbulo activo54. Si existe predominio izquierdo, el cateterismo cardíaco presenta en la mayoría de los casos un grado variable de hipertensión pulmonar, amortiguado si la enfermedad es biventricular por la hipoperfusión pulmonar en el compromiso derecho15,54. La angiografía del ventrículo izquierdo expone varios grados de afectación del llenado ventricular por trombos intracavitarios y por la obliteración del ápice con diversos niveles de insuficiencia mitral15,54. En caso de alterarse la contractilidad, esta puede tener varios grados, según el nivel de distribución de la fibrosis endocárdica15. Un signo particular de amputación del ápice es el aumento de la distancia entre las arterias coronarias al contraste dentro de la cavidad ventricular54.

    Otra utilidad de los métodos invasivos es la toma biopsia endomiocárdica, que nos permite realizar un diagnóstico patológico definitivo. Sin embargo, presenta falsos positivos en casos de fibrosis en parches, por lo cual en el presente no es un método esencial para el diagnóstico o el manejo, y puede ser técnicamente difícil26,46,54.

    Ecocardiografía

    Si bien la resonancia magnética (RM) cardíaca con contraste es el estándar de oro para el diagnóstico, monitoreo no invasivo de la progresión y el pronóstico de la enfermedad, es un método costoso y poco disponible en zonas donde esta patología es frecuente57. De manera que en las presentaciones avanzadas (fase crónica o fibrótica), la ecocardiografía transtorácica es la mejor opción costo-efectiva para el diagnóstico y seguimiento, ya que tiene una concordancia con los hallazgos quirúrgicos en un 82,7%57.

    En la fase aguda se puede evidenciar un infiltrado ecogénico, homogéneo, endomiocárdico, que podría corresponder a edema significativo de la pared por la inflamación activa, asociado o no a derrame pericárdico7,20. Por otra parte, la presencia de trombo intracavitario puede ser un hallazgo probable en esta fase, más aún en los pacientes con SHE7,9. El derrame pericárdico se asocia a miocarditis en el 10 al 20% de los pacientes con SHE y la progresión a pericarditis constrictiva es un evento raro9.

    En las formas derechas puras se observa en mayor proporción un engrosamiento y a veces hiperecogenicidad apical de la pared libre y el tabique del ventrículo derecho con obliteración en el ápex15,55. La aurícula derecha a menudo está dilatada, y en pacientes con insuficiencia tricúspide hay un movimiento septal anómalo (signos de la almena en modo M), con la conservación de los tractos de salida15,55. El pericardio puede estar engrosado y asociado a un derrame leve a moderado en un 87% de los casos56. En el Doppler se observa el patrón de llenado ventricular restrictivo típico, pero con el tiempo de desaceleración de la tricúspide más corto que el de la mitral15,58.

    En la forma izquierda, puede presentarse un aumento de la ecorreflectividad endocárdica correspondiente a fibrosis de la pared del VI y obliteración apical15,55. También se puede asociar hipertrofia ventricular, agrandamiento de la aurícula izquierda por aumento de presiones secundarias a la restricción, obliteración y a la insuficiencia mitral en el Doppler15,55. La valva posterior a menudo está inmóvil, atada y retraída hacia el endocardio de la pared inferior fibrótica, imitando una plataforma sólida, mientras que la valva anterior, aunque con un grado de engrosamiento, se puede mover libremente, causando insuficiencia mitral excéntrica y agrandamiento auricular55. En el Doppler se observa el patrón restrictivo caracterizado por una onda E alta con una relación E/A mayor a 2, un tiempo de desaceleración menor de 120 ms y un tiempo de relajación isovolumétrica menor de 160 ms6,15.

    En la forma biventricular el Doppler evidencia insuficiencia mitral y tricúspide leve a moderada, presión sistólica de arteria pulmonar calculada de 45 mmHg en promedio, y un patrón restrictivo en ambas válvulas AV con un tiempo de desaceleración de la tricúspide mucho más corto58.

    El análisis de imágenes ecocardiográficas con técnicas de strain 2D y/o 3D podría ser una herramienta valiosa para diferenciar entre una miocardiopatía restrictiva y una infiltrativa, porque algunos datos sugieren que la deformación longitudinal parece estar relativamente preservada en casos de miocardiopatías restrictivas asociados a FEM por SHE9.

    Mocumbi et al.8 realizaron un estudio en las comunidades rurales en Mozambique y establecieron una serie de criterios ecocardiográficos mayores y menores para el diagnóstico y severidad de la enfermedad (Tabla 2), especialmente útiles para el cribado familiar o la identificación temprana, lo que podría permitir realizar una estrategia terapéutica precoz y mejorar el pronóstico del paciente. Aunque son usados rutinariamente en la práctica y en la investigación, estos criterios aún no han sido evaluados mediante estudios de seguimiento54.

    Resonancia magnética nuclear

    Aunque tiene menor acceso y más costos, la resonancia magnética nuclear (RMN) es el estándar de oro para el diagnóstico, incluso en etapas tempranas59. El diagnóstico preciso y la evaluación de la fibrosis pueden permitir la intervención quirúrgica en una etapa menos avanzada de la enfermedad para mejorar la calidad de vida y el pronóstico60. La RM brinda información fiel sobre la morfología y función ventricular, siendo particularmente útil en la caracterización del ventrículo derecho61. Es importante en el diagnóstico diferencial de otras miocardiopatías restrictivas, de modo que permite una visualización óptima del ápice ventricular y la presencia de posibles trombos apicales, que están asociados con la función sistólica normal o casi normal en la FEM61. La infiltración endomiocárdica se observa en secuencias T2 y STIR como una señal de alta intensidad de las áreas subendocárdicas de los ápices y tractos de entrada de los ventrículos asociada a trastornos de la motilidad, presencia de áreas con realce tardío a nivel subendocárdico no específicas, pudiendo ser el único hallazgo en etapas tempranas62. Se puede observar, a medida que avanza la enfermedad, la presencia de trombos como una banda de baja señal en una secuencia de eco de gradiente62. Las secuencias de perfusión dinámica (primer paso del contraste) permiten delimitar de forma precisa las áreas hipoperfundidas, que corresponderían a fibrosis y también confirmarían la presencia de estructuras avasculares como los trombos y las calcificaciones54. En las secuencias de supresión miocárdica y realce tardío de gadolinio se favorece la demarcación de las áreas fibróticas y la extensión de la enfermedad, teniendo una buena correlación histopatológica, convirtiéndose en la herramienta ideal para la evaluación no invasiva de la FEM54. Es característico encontrar un patrón de tres capas (signo “V” a nivel apical), con una capa interna sin perfusión (trombo), una capa media con realce tardío que refleja el tejido fibrótico y una capa externa de miocardio casi normal62. Con la resonancia magnética se puede caracterizar la probable edad del trombo, en el trombo agudo se evidencia una imagen hiperintensa en T1 y T2, en el subagudo por el efecto paramagnético de la metahemoglobina y acortamiento de los tiempos de relajación se observa con baja señal en T2 e hiperintenso en T1 y el organizado o crónico por la disminución del contenido de agua y calcificación concomitante se ve hipointenso en T1 y T262. Por último, y no menos importante, la resonancia magnética cardíaca sería una herramienta ideal para monitorear la respuesta al tratamiento y para definir detalles anatómicos antes de la cirugía7.

    Tomografía computarizada cardíaca

    Tiene un papel menos relevante en esta patología; sin embargo, puede llegar a ser útil en algunas circunstancias, como:

  • Pacientes con alteración morfológica severa en zonas geográficas donde no hay acceso a RM54.
  • Caracteriza las calcificaciones endocárdicas: se observa de forma lineal distal al pericardio y a lo largo del borde interno del miocardio7,46,54.
  • Puede llegar a realizar una determinación adecuada de los trombos intracavitarios y es una herramienta bien conocida para excluir las lesiones coronarias, otra causa de formación de trombos9,20.
  • La tomografía por emisión de positrones con 18F-fluorodesoxi-glucosa puede ser útil para descartar la sarcoidosis como diagnóstico diferencial7.

    Pronóstico y estrategias de tratamiento

    En la FEM tropical, al tratarse de una enfermedad enigmática con un desconocimiento importante en su etiología y fisiopatología por la falta de estudios e inversión científica, los tratamientos no son específicos para retroceder o parar el curso de la enfermedad, por lo cual siguen siendo paliativos, con el objetivo de aliviar los síntomas de insuficiencia cardíaca y así mejorar en parte la calidad de vida6,7. El estudio clásico de Gupta et al.63 en 1989 realizó el seguimiento de 145 pacientes con FEM tropical y encontró un porcentaje de supervivencia al año de 76% y a los 9,5 años del 26%. En la FEM asociada a SHE la mortalidad a 5 años se estima en un 30%9,43. Las causas de muerte tanto en la FEM tropical como en la EL son la insuficiencia cardíaca progresiva, las arritmias asociadas, las infecciones, el infarto agudo de miocardio, la muerte súbita y las complicaciones de la cirugía15. Se han reportado casos de regresión de la FEM por SHE con tratamiento inmunosupresor cuando se detecta en las primeras etapas64,65.

    En general la supervivencia disminuye con la mayor afectación anatómica (biventricular moderada a severa), la presencia de insuficiencia AV, la progresión de la clase funcional (Escala NYHA, New York Heart Association) antes del tratamiento, la presencia fibrilación auricular y el tipo de tratamiento instaurado63,66-68. En este último punto, el tratamiento quirúrgico, aún siendo paliativo y con la mortalidad posoperatoria inmediata alta, ofrece mejor posibilidad de supervivencia a largo plazo en comparación con el tratamiento médico69-72.

    Tratamiento médico

    La información disponible en la literatura se limita a casos o serie de casos, que no especifican totalmente los regímenes de tratamiento. Dado a que la FEM es una manifestación inflamatoria independiente del mecanismo que la haya desencadenado, el tratamiento con corticoides sigue estando dentro las opciones a considerar, sin evidencia de su impacto en el pronóstico, por lo menos en la FEM tropical6. Se recomiendan, para la forma tropical, esquemas de 7 a 10 días. Los pacientes desnutridos están en mayor riesgo de presentar tuberculosis u otras infecciones por el uso de corticoides, por lo cual hay que hacer un balance entre los riesgos y beneficios con esta terapia54.

    Tanto en la FEM tropical y la asociada a SHE, por la similitud de la disfunción diastólica con clínica de insuficiencia cardíaca por otras causas, se puede inferir un enfoque terapéutico farmacológico similar9,73. Por lo tanto, los síntomas de insuficiencia cardíaca son tratados con una combinación de diuréticos, vasodilatadores, IECA (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina), ARA II (antagonistas del receptor de la angiotensina II) y betabloqueantes6,9,54,61.

    El shock cardiogénico requiere intervenciones específicas como el soporte inotrópico y la asistencia ventricular mecánica. Se han reportado casos de FEM en SHE que requirieron trasplante cardíaco urgente con diagnóstico de miocarditis eosinofílica necrotizante de progresión rápida9.

    El tratamiento de la fibrilación auricular también es otro punto importante. En caso de alta respuesta ventricular, el uso de digoxina puede ser una buena herramienta54. Se pueden usar anticoagulantes orales en pacientes seleccionados para la prevención del tromboembolismo en la fibrilación auricular y/o en presencia de trombos ventriculares o auriculares54.

    Tratamientos específicos en el SHE

    La terapia agresiva con corticoides tiene como objetivo limitar el daño a los órganos al controlar el proceso inflamatorio e inducir la apoptosis en los eosinófilos9. Cerca del 70% de los pacientes tiene una reducción rápida del recuento eosinófilo (< 600 cél/µl) a las 4-5 h después de la primera dosis de corticoide, lo que se considera un signo de buen pronóstico10,42. Sin embargo, en los casos resistentes, se recomienda el uso de regímenes mielosupresores, principalmente con hidroxiurea, o empezar a usarla junto al corticoide desde el inicio del tratamiento10.

    La identificación de la causa de la HE es crucial para un tratamiento específico y mejorar el pronóstico9. Por ejemplo, la identificación de la mutación FIP1L1-PDGFRA o FIP1L1-PDGFRB ha cambiado considerablemente el pronóstico de la forma mieloproliferativa9,42. En estos casos, el uso del inhibidor de la tirosina quinasa imatinib, junto con ciclos largos de corticoides deben usarse para evitar la progresión a leucemia eosinofílica crónica, permitiendo una remisión en la mayoría de los pacientes y previniendo la aparición de insuficiencia cardíaca aguda por miocarditis necrosante9,20. Se han publicado casos de remisión de la fibrosis endomiocárdica en los pacientes tratados con corticoides en fases tempranas9. En caso de mala respuesta a esta terapia o bajos niveles de IgE se han probado otros tratamientos como la hidroxiurea, el interferón, los anticuerpos monoclonales anti-CD52, anti-CD193, anti-IgE y trasplante de médula ósea9. Por otro lado, en las variantes linfoproliferativas asociadas a SHE, se puede usar asociado a los corticoides un anticuerpo monoclonal humanizado anti-IL-5 como el mepolizumab9,42.

    En caso de confirmarse una causa parasitaria clínica y biológica de la HE, pero sin una identificación precisa del parásito, se recomienda un tratamiento antihelmíntico de amplio espectro durante tres meses9.

    En caso de GEPA con manifestación cardíaca, el tratamiento debe ser con ciclos de altas dosis de corticoides, pudiéndose asociar inmunosupresores como la ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, micofenolato, interferón alfa, anti-CD20 (rituximab) o, en otros casos más severos, plasmaféresis9,74,75.

    Si la causa de la lesión cardíaca es una reacción tóxica a un fármaco, el tratamiento es su suspensión, con regresión de la enfermedad; y en las relacionadas con alergias, el tratamiento requiere corticoides9.

    El tromboembolismo es una peligrosa complicación multiorgánica en el SHE, y disminuye su pronóstico9,42. Se informa la presencia de trombos intracardiacos en 41% de los casos, más frecuentes a nivel apical del ventrículo izquierdo42. Por lo anterior, los pacientes con evidencia de trombosis intracardíaca deben ser anticoagulados para evitar complicaciones9,20,42. Se prefiere el uso de anticoagulantes orales, sin antiagregantes por el riesgo de sangrado, y su duración debe guiarse por la actividad de la enfermedad endomiocárdica del paciente, es decir, si esta se controla y si la ecocardiografía revela la ausencia o resolución del trombo, es razonable suspender la anticoagulación, siempre evaluando el equilibrio entre los riesgos y los beneficios de la anticoagulación continuamente20,42.

    Tratamiento quirúrgico

    Ya mencionamos los beneficios de esta modalidad terapéutica, ahora trataremos de referirnos a las diferentes técnicas y abordajes usados en esta enfermedad. La cirugía es una opción para las anomalías estructurales susceptibles de corrección, y se indica con mayor frecuencia en todos los pacientes con FEM en las clases funcionales III y IV, antes que ocurra daño cardíaco y hepático irreversible17,54. Las contraindicaciones relativas para la cirugía en contextos con deficiencias técnicas son la ascitis de larga duración, la caquexia extrema, el tromboembolismo pulmonar crónico, la fibrosis endocárdica extensa o la calcificación, la función miocárdica deteriorada y el acortamiento extremo de las valvas con sospecha de reemplazo valvular17. Sin embargo, cada paciente tiene que ser individualizado por el equipo cardíaco de cada institución y ser diferido a un lugar con experiencia.

    El procedimiento más común es la endocardiectomía, técnicamente exigente, en planos de clivaje bien definidos, se reseca el endocardio fibroso, liberando el miocardio no afectado17,54. La reparación en lugar del reemplazo de la válvula AV es la técnica más frecuentemente asociada a la endocardiectomía, dado que el reemplazo valvular, técnica muy utilizada en la década de los 80’, ha mostrado malos resultados a largo plazo especialmente en las prótesis en posición tricúspide6,7. Los enfoques quirúrgicos se han innovado e incluyen la resección parcial con preservación del aparato valvular, la reparación de la válvula AV y la movilización de las trabéculas en la obliteración de la cavidad ventricular derecha54. También se puede realizar la disminución del tamaño auricular para disminuir la aparición de arritmias supraventriculares y la trombosis6. La afectación aislada del ventrículo derecho, con la cavidad reducida, o después de la endocardiectomía, han sido indicaciones para realizar procedimientos de desviación cardiopulmonar unilateral bidireccional de Glenn17,46,76,77. Algunos pacientes con insuficiencia cardíaca en etapa terminal se tratan mediante trasplante cardíaco46.

    Las complicaciones posoperatorias más comunes son el síndrome de bajo gasto, el taponamiento cardíaco y el bloqueo AV completo, y las tasas de mortalidad posoperatoria hospitalaria llegan al 29%6,17. La FEM puede recurrir después de la cirugía con tasas variables según las series desde 6 a 18%6.

    Discusión

    La fibrosis endomiocárdica tropical sigue siendo una patología relevante en regiones de escasos recursos con una amplia morbilidad y mortalidad7. Sin embargo, los datos epidemiológicos son inespecíficos y escasos. El último gran registro epidemiológico de insuficiencia cardíaca en África sostiene que la FEM tropical es la menos prevalente, con 1,3% de los 1006 pacientes ingresados4. Pero tomando en consideración la prevalencia que se presenta en zonas rurales con poblaciones de escasos recursos (19,8%)8, consideramos que hay un gran subregistro ya que se incluyen pacientes sintomáticos (insuficiencia cardíaca clínicamente manifiesta), dejando excluidos a una gran proporción de pacientes en formas asintomáticas o con síntomas inespecíficos y/o leves. Por consiguiente, tendríamos que plantearnos la opción de realizar tamizaje con otros métodos, como las imágenes, en zonas que probablemente esta enfermedad sea prevalente, para realizar una mejor caracterización epidemiológica de esta entidad. La ecocardiografía ha sido evaluada en estudios pequeños como un método accesible y preciso para el diagnóstico temprano de esta enfermedad7,8. Los criterios ecocardiográficos8, usados frecuentemente en varios estudios, podrían ser validados con un gran estudio prospectivo aleatorizado para evaluar su impacto como método de tamizaje o diagnóstico temprano. Tener a disposición información epidemiológica precisa de esta enfermedad, sería de gran ayuda a la hora de justificar recursos para promover estrategias en minimizar el impacto de este padecimiento en los pacientes.

    Reflexiones sobre el protagonismo
    del eosinófilo en la FEM tropical

    El entendimiento del papel del eosinófilo en la salud y la enfermedad es complejo y no se puede resumir en un solo apartado. Varias patologías en las cuales el eosinófilo es protagonista afectando un órgano, como la neumonía y la esofagitis eosinofílica, o que afecta a varios órganos como el SHE o la GEPA, han puesto de manifiesto la caracterización tradicional del eosinófilo como una célula órgano efectora. El rol del eosinófilo en la FEM asociada a hipereosinofilia es fundamental, de ahí que su terapéutica inicial está enfocada a este objetivo9. La eosinofilia es la teoría etiológica más citada en la literatura como causa de FEM tropical. No obstante, su papel protagónico es discutido. La evidencia es controvertida, en algunos estudios no se encontraron diferencias significativas entre pacientes con diagnóstico de FEM tropical vs. población general en variables como la eosinofilia o en las concentraciones de proteínas catiónicas de eosinófilos en sangre y médula ósea5. Tampoco se reconoció la presencia de eosinófilos en las biopsias de lesiones endocárdicas, trombóticas y fibróticas de los pacientes con FEM tropical5. No obstante, hay evidencia reciente de la posibilidad de hallar por medio de microscopia electrónica e inmunohistoquímica con anticuerpos específicos para los productos secundarios de los eosinófilos, como los cristales de Charcot-Leyden y los componentes de los gránulos de pacientes en los cuales la biopsia no evidenciaba eosinófilos luego de la fase aguda44,45.

    No hay duda de que el eosinófilo en los casos de SHE manifestado con EL juega un papel central en patogénesis de la FEM en sus formas avanzadas. Sin embargo, en la FEM tropical, por ahora, no hay una teoría unificadora que involucre al eosinófilo como protagonista principal de la fibrosis endomiocárdica. Se desconoce si estos cambios fibróticos se deben a la activación de fibroblastos mediada por eosinófilos, si simplemente reflejan una respuesta a la muerte de células miocárdicas o, tal vez, el eosinófilo simplemente es atraído como un agente más en el proceso de activación de la inflamación15,26. Quizá la eosinofilia no fue significativa en algunos reportes de casos o estudios de pacientes con FEM tropical, debido a que la enfermedad se diagnosticó y caracterizó en las etapas tardías, cuando era sintomática, lo que podría explicar la opinión de algunos autores sobre el papel relegado o al menos inconcluso del eosinófilo en la enfermedad tropical5,14,16,78. Consideramos, basados en la evidencia, que por ahora el rol del eosinófilo podría ser de “cofactor” o “desencadenante” en un paciente con predisposición genética.

    ¿Una teoría unificadora?

    En resumen, con respecto a los desencadenantes etiológicos de la forma tropical, no existe un consenso claro sobre una teoría unificada. Lo más probable es que los factores dietéticos, ambientales, infecciosos (parasitosis) y celulares (hipereosinofilia) puedan combinarse en un individuo con susceptibilidad genética para desencadenar una respuesta inflamatoria desadaptada, que estaría mediada por cofactores (IL-3, IL-5, proteínas de los gránulos, etc.) y por la síntesis de anticuerpos dirigidos contra el miocardio. Esto provocaría en última instancia una pancarditis, que conduzca a daño endomiocárdico, con activación de la coagulación y formación de trombos, con estimulación de los fibroblastos y el agotamiento de la vascularización que limita el proceso adecuado de reparación celular, siendo estos los mecanismos responsables de la formación de cicatrices y bandas de fibrosis a nivel del endocardio7,26. Algunas formas pueden permanecer en un estado parcial, o evolucionar a una deformidad ventricular completa con miocardiopatía restrictiva e insuficiencia AV26 (Figura 5).

    Consideraciones sobre el tratamiento médico

    Se requiere identificar primero el rol fisiopatológico molecular, celular o medioambiental exacto para crear fármacos específicos, detener el proceso fibrótico, disminuir la inflamación con bajos efectos adversos. En este sentido, actualmente la cirugía cardíaca es la mejor estrategia terapéutica en algunos pacientes con evidencia de su impacto a largo plazo69-72. No obstante, se debe garantizar el diagnóstico temprano para realizar una amplia selección de pacientes candidatos a esta modalidad terapéutica, y es en este aspecto donde las imágenes diagnósticas vuelven a jugar un rol importante. Validar un método fácil, accesible y efectivo como la ecocardiografía sería un paso importante para lograr este objetivo.

    En la FEM por HE (SHE o GEPA), las modalidades de imágenes como la ecocardiografía y la IRM cardíaca son precisas para hacer el diagnóstico en sujetos con sospecha de esta entidad42.

    El tratamiento aún sigue basándose en la terapia con corticoides, teniendo como objetivo el descenso de eosinófilos, ya que ofrecen en casos seleccionados una tasa importante de remisión de la enfermedad10,42,64,65. Algunas terapias específicas con anticuerpos monoclonales empezaron a jugar un papel importante, como es el caso del el imatinib, como tratamiento adicional de primera línea para pacientes con resultados positivos para los genes FIP121–PDGFRA y/o FIP121–PDGFRB, y el mepolizumab en pacientes negativos para FIP121–PDGFRA, para reducir las dosis de esteroides y sus efectos secundarios9,42. A pesar de esto la mortalidad a 5 años se estima en 30%, por lo cual se considera que hace falta más acceso a estas nuevas terapias en zonas con recursos escasos, además de la realización de un diagnóstico a tiempo, en mejora del pronóstico. En la GEPA aproximadamente el 50% de las muertes están relacionadas con enfermedad cardíaca y ocurren con frecuencia en los primeros meses luego del diagnóstico75. La mayoría de los esquemas terapéuticos se basan en el uso de corticoides, en función de la gravedad y el pronóstico de la enfermedad, el agregado de otros inmunosupresores, lográndose en algunos casos la remisión completa de la FEM74,75. Por lo tanto, todos los pacientes con GEPA deben estudiarse, no solo con una historia detallada de síntomas cardíacos y electrocardiograma, sino también con ecocardiografía, y si se detectan anomalías se debe realizar un estudio de resonancia magnética cardíaca74,75. Entonces, el diagnóstico temprano del compromiso cardíaco y la terapia posterior pueden prevenir la progresión de la enfermedad cardíaca74.

    Conclusiones

    La FEM sigue siendo una patología frecuente y con alto impacto en la salud mundial. La enfermedad hoy plantea más preguntas para la investigación científica que las que han sido resueltas. El paciente consulta a la atención médica en la fase tardía cuando el pronóstico es sombrío, y las formas de llegar a un diagnóstico más temprano aún no están bien aplicadas y se requiere más investigación para validarlas y descubrir métodos aún más precisos para predecir la fibrosis, o para hacer una adecuada selección de pacientes al tratamiento quirúrgico. El papel del eosinófilo aún no es claro; sin embargo, consideramos que juega un rol importante en la patogénesis de la forma tropical debido a los últimos avances en la detección de sus productos con técnicas de localización molecular. La combinación de la investigación básica (molecular, genética, etc.) con los aportes de los estudios de campo (epidemiológicos, clínicos, otros) contribuiría en direccionar investigaciones bien dirigidas en hospitales y en la comunidad para abordar múltiples interrogantes sobre esta enfermedad, como la susceptibilidad genética, el papel del eosinófilo y de otros factores activadores de esta entidad. Esclarecer mejor los factores desencadenantes probablemente pueda ayudar a avanzar en el desarrollo de tratamientos más efectivos.

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Autores

Joaquín Emilio Quiroga Polanía
Residente de Cardiología.
Sara Berensztein
Jefa del Servicio de Cardiología.
Maia Matsudo
Jefa de Residentes de Cardiología. Hospital de Clínicas “José de San Martín”. CABA.

Autor correspondencia

Joaquín Emilio Quiroga Polanía
Residente de Cardiología.

Correo electrónico: Joqui535@gmail.com

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Fibrosis endomiocárdica: ¿una historia sin protagonista?

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Revista del CONAREC, Volumen Año 2020 Num 156

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Revista del CONAREC
Número 156 | Volumen 35 | Año 2020

Titulo
Fibrosis endomiocárdica: ¿una historia sin protagonista?

Autores
Joaquín Emilio Quiroga Polanía, Sara Berensztein, Maia Matsudo

Publicación
Revista del CONAREC

Editor
Consejo Argentino de Residentes de Cardiología

Fecha de publicación
2020-10-30

Registro de propiedad intelectual
© Consejo Argentino de Residentes de Cardiología

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