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Revisión anual

Tratamiento de la amiloidosis cardíaca por transtiretina

Federico Weckesser, Juan P Costabel

Revista del Consejo Argentino de Residentes de Cardiología 2020;(155): 0161-0167 


La amiloidosis representa un conjunto de enfermedades ocasionadas por el depósito de un grupo de proteínas denominadas “amiloide”.
El compromiso cardíaco es la principal causa de morbimortalidad en la amiloidosis sistémica, independientemente de la patogenia productora del amiloide subyacente.
Solo dos tipos de amiloidosis son las responsables de más del 95% de las amiloidosis cardíacas: la amiloidosis por cadenas livianas y la amiloidosis por transtiretina (ATTR).
En el siguiente trabajo nos propusimos resumir los conceptos más importantes en relación al manejo de los pacientes con ATTR.


Palabras clave: amiloidosis, tratamiento, amiloidosis de cadenas livianas.

Amyloidosis represents a group of diseases caused by the deposit of a group of proteins called “amyloid”.
Cardiac involvement is the main cause of morbidity and mortality in systemic amyloidosis, regardless of the underlying amyloid-producing pathogenesis.
Only two types of amyloidosis are responsible for more than 95% of cardiac amyloidosis: light chain amyloidosis and transthyretin amyloidosis (ATTR).
In the following study, we set out to summarize the most important concepts in relation to the management of patients with ATTR.


Keywords: amyloidosis, treatment, immunoglobulin light-chain amyloidosis.


Los autores declaran no poseer conflictos de intereses.

Fuente de información Consejo Argentino de Residentes de Cardiología. Para solicitudes de reimpresión a Revista del CONAREC hacer click aquí.

Recibido 2020-06-12 | Aceptado 2020-07-19 | Publicado 2020-08-31


Licencia Creative Commons
Esta obra está bajo una Licencia Creative Commons Atribución-NoComercial-SinDerivar 4.0 Internacional.

Figura 1. Opciones de tratamiento.

Introducción

La amiloidosis representa un conjunto de enfermedades ocasionadas por el depósito de un grupo de proteínas denominadas “amiloide”. El depósito crónico a nivel del intersticio de distintos tejidos produce alteración de la función orgánica1,2.

El compromiso cardíaco es la principal causa de morbimortalidad en la amiloidosis sistémica, independientemente de la patogenia productora del amiloide subyacente. La amiloidosis cardíaca es una patología caracterizada por la infiltración extracelular de amiloide, el cual se deposita a nivel miocárdico y en otras estructuras cardíacas, resultando en una miocardiopatía infiltrativa.

Si bien se han descripto varios tipos de enfermedad por amiloide, solo dos de ellas son las responsables de más del 95% de las amiloidosis cardíacas: la amiloidosis por cadenas livianas y la amiloidosis por transtiretina (ATTR).

La transtiretina (TTR) es una proteína que se sintetiza principalmente a nivel hepático (menos de un 5% es sintetizada a nivel de los plexos coroideos y del epitelio pigmentario de la retina) cuya función natural es la de transportar tiroxina (T4) y retinol. La formación patológica de fibrillas de la TTR ocurre cuando la estructura tetramérica se disocia en intermediarios que se desagregan en oligómeros, protofilamentos y fibrillas de amiloide insoluble. La formación de amiloide por TTR puede ser directamente atribuida a una mutación en el gen de la transtiretina (denominada variante hereditaria o ATTRv) o puede también observarse en pacientes sin mutaciones genéticas (denominada variante wild type o ATTRwt, previamente conocida como amiloidosis senil)3.

En el siguiente trabajo nos propusimos resumir los conceptos más importantes en relación al manejo terapéutico de los pacientes con ATTR.

Tratamiento

Visión general

La amiloidosis es una enfermedad multisistémica, de modo que su manejo requiere el conocimiento de la patología de los diferentes órganos involucrados. Es por ello que el enfoque multidisciplinario a través de grupos de trabajo con un manejo consensuado parecería la mejor opción para estos pacientes.

En este resumen hablaremos de la forma de reducir el depósito de TTR, el manejo en general de las arritmias, el riesgo trombótico y las valvulopatías.

Tratamiento de la enfermedad de base

En ATTR, la progresión de la enfermedad se puede ralentizar o prevenir mediante nuevas terapias dirigidas a reducir el depósito de TTR a nivel miocárdico.La fisiopatología de la amiloidosis cardíaca transtirretina (TTR-CA) y la insuficiencia cardíaca resultante son esenciales en el proceso. Los síntomas progresan mecánicamente de manera similar, independientemente del subtipo ATTR. Los pasos clave en la progresión ATTR-CA incluyen (1) liberación de TTR del hígado, (2) disociación del tetrámero de TTR en monómeros, (3) agregación de monómeros en fibrillas amiloides, y (4) infiltración de fibrillas en el corazón, tejido que conduce a una miocardiopatía restrictiva (Figura 1).

Dada esta secuencia, las dianas terapéuticas actuales se pueden clasificar en silenciadores TTR, estabilizadores TTR y finalmente agentes que intentan romper las fibrillas amiloides depositadas.

Drogas que estabilizan los tetrámeros de TTR

Tafamidis

Es un agente oral estabilizador de TTR que se une a los tetrámeros de TTR en circulación y previene su descomposición en monómeros inestables amiloidogénicos. En el ensayo clínico ATTR-ACT, 441 pacientes con miocardiopatía ATTR (76% ATTRwt, 24% ATTRv) y síntomas en clase funcional I-III de la New York Heart Association (NYHA) fueron aleatorizados a tafamidis o placebo. La dosis de 20 mg de tafamidis en ATTR-ACT se derivó de un éxito histórico en evaluaciones clínicas de polineuropatía relacionada con amiloide y datos preclínicos en ATTR-CA, mientras que la dosis diaria de 80 mg fue exploratoria y se basó en la sugerencia de mayor estabilización de la TTR. Los pacientes fueron aleatorizados en una forma 2:1:2 a tafamidis 80 mg, tafamidis 20 mg o placebo diariamente durante 30 meses4.

En el seguimiento a más de 30 meses, tafamidis se asoció con una reducción del 32% en la mortalidad y una reducción del 30% en la hospitalización por causa cardiovascular. Tafamidis fue bien tolerado y también se asoció con una mejoría de la calidad de vida, así como en el test de caminata de 6 minutos en comparación con placebo.

El ensayo incluyó pacientes con niveles de NT-proBNP>600 pg/ml y fueron excluidos pacientes con síntomas de clase IV o discapacidad funcional grave, definidos con una distancia de caminata de 6 minutos < 100 metros, lo que representa criterios que deben tenerse en cuenta al determinar elegibilidad para el tratamiento. La medicación fue muy bien tolerada sin efectos adversos significativos.

Un análisis de subgrupos de dicho ensayo sugirió que la reducción de la hospitalización cardiovascular asociado con tafamidis fue mayor para pacientes con síntomas clase I-II de la NYHA y no así en III. En relación a la dosis de la droga, existe información farmacocinética que apoyaría el uso de dosis altas por su mayor capacidad de estabilización de la molécula. Sin embargo, sería interesante contar con más información clínica que apoye el uso de esta dosis. Se encuentra en curso el ensayo de extensión abierto de la molécula, que probablemente aportará información al respecto5.

Diflunisal

Diflunisal es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE), que se une de forma no selectiva al sitio de unión de T4 de TTR y estabiliza los tetrámeros de TTR para prevenir la formación de fibrillas amiloides in vitro. Debido a la naturaleza de los AINE, el uso de diflunisal ha sido controvertido por su inhibición sobre las enzimas ciclooxigenasa con sus potenciales riesgos gastrointestinales y renales. En un estudio de fase 2, realizado en la Universidad de Columbia, 77 pacientes fueron tratados con diflusinal (250 mg dos veces al día) junto con un protector gástrico. Después de un seguimiento de 3 meses de tratamiento con diflunisal, los pacientes no tuvieron hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca, tampoco cambios significativos en la función cardíaca y solo tuvieron un ligero aumento en las concentraciones de BNP y troponina. El diflunisal fue bien tolerado, y los pacientes no mostraron cambios significativos en la función renal ni hemorragias6-10.

Diflunisal aún no ha recibido la aprobación de la FDA ni EMEA para su uso en ATTR; sin embargo, es utilizado en varios lugares del mundo tanto por su parecido con el mecanismo de acción de tafamidis como por su menor costo.

Té verde

Epicagalecatequina (EGCG) es una molécula presente en el té verde que se une al TTR soluble y disminuye la frecuencia de disociación del tetrámero in vitro. En un estudio observacional en 19 pacientes realizado por Kristen et al., EGCG detuvo la progresión de la amiloidosis TTR cardíaca. En un ensayo de fase 2, se utilizó diariamente EGCG oral para tratar la amiloidosis AL, con resultados clínicos favorables de eficacia y baja toxicidad. Los resultados de un análisis retrospectivo unicéntrico sugirieron que EGCG, aunque es un tratamiento terapéutico seguro, no se asoció con una mejoría en la supervivencia11-15. Ningún ensayo clínico randomizado de EGCG como tratamiento para ATTR ha sido finalizado hasta la fecha.

AG10

AG10 es un potente estabilizador selectivo de TTR. En estudios in vitro, Penchala et al. demostraron que AG10 previno la disociación de TTR de tipo salvaje y TTR relacionado con la mutación V122I. En un estudio aleatorizado, controlado doble ciego, AG10 fue muy bien tolerado, sin preocupaciones de seguridad en voluntarios sanos y pudo estabilizar la TTR en los intervalos de dosificación. Estos hallazgos sugieren que AG10 puede ser un tratamiento seguro y eficaz para ATTRv o wild type. En otro estudio de características farmacológicas, AG10 tenía más interacciones de hidrógeno que tafamidis, lo que indica una unión más fuerte con los receptores tetrámeros y posiblemente más estabilidad de TTR en comparación con tafamidis16-19.

Drogas que reducen la síntesis de TTR

a nivel hepático

Inotersen

Es un oligonucleótido antisentido que inhibe la síntesis hepática de TTR. Distintos estudios farmacológicos muestran un nivel de inhibición con la molécula cercana al 74%.

En un estudio para probar la eficacia y seguridad de inotersen en la polineuropatía amiloide familiar (NEUROTTR), 172 pacientes fueron asignados aleatoriamente a inotersen subcutáneo en forma semanal o placebo. Después de 15 meses, los pacientes aleatorizados a inotersen tuvieron una función neurológica significativamente mejor y mejor calidad de vida en comparación con placebo. Una preocupación importante en relación a la droga fue que la trombocitopenia y la glomerulonefritis aumentaron durante el ensayo. El número de afectados fue bajo aunque impactó en los porcentajes por el bajo número de pacientes incluidos: glomerulonefritis (en 3 pacientes [3%]) y trombocitopenia (en 3 pacientes [3%]), con una muerte asociada a uno de los casos de trombocitopenia de grado 4. Esto llevó a que la FDA apruebe el tratamiento recomendando el dosaje del nivel de plaquetas semanal, creatinina sérica quincenal, filtración glomerular (eGFR), análisis de orina, cociente de creatinina proteica en orina y pruebas de función hepática cada 4 meses durante la terapia con inotersen20,21.

En relación a su efecto a nivel cardíaco, una revisión de los datos de la cohorte de NEURO-TTR mostraron que la terapia no sugirió efecto sobre la deformación longitudinal miocárdica (otra variable ecocardiográfíca) vs. placebo. Sin embargo, el nivel de afectación cardíaca en el estudio fue muy bajo. En un pequeño estudio llevado a cabo por Noel R Dasgupta et al., pacientes con miocardiopatía por transtiretina hereditaria o salvaje (NYHA I-III) con un grosor de la pared del ventrículo izquiedo (VI) mayor a 1,3 cm y evidencia clínica de insuficiencia cardíaca congestiva fueron elegibles para este protocolo abierto de un solo centro; 33 sujetos ingresaron al estudio y a los 2 años de seguimiento, la masa media del VI disminuyó en un 8,4% según la medición de resonancia magnética y la tolerancia al ejercicio aumentó en 20,2 metros según la medición de la prueba de caminata de 6 minutos. Se observaron otros indicadores positivos a los 3 años, con una disminución de la masa del VI en un 11,4% y un aumento de la caminata en 16,2 metros. Deberemos esperar los resultados de los estudios en curso para definir el verdadero impacto y seguridad de esta prometedora molécula21.

Patisirán

Patisirán es una molécula de ARN que interfiere con la síntesis hepática de TTR. En estudios de farmacocinética logra inhibir alrededor del 81% de la síntesis.

En el ensayo de polineuropatía denominado Apollo, se aleatorizaron 225 pacientes a patisirán o placebo por vía intravenosa cada 3 semanas. La función neurológica y la calidad de vida de los pacientes en el brazo de patisirán mejoraron en comparación con placebo. Los efectos adversos fueron similares entre los pacientes que recibieron patisirán o placebo, con solo edema periférico leve a moderado (30% vs. 22%) y reacciones en el lugar de la inyección (20% vs. 9%), que ocurrieron con mayor frecuencia con patisirán22.

En una subpoblación cardíaca pre especificada del estudio Apollo que comprendía pacientes con un espesor de la pared del ventrículo izquierdo ≥13 mm y sin antecedentes de hipertensión o valvulopatía aórtica, los puntos finales cardíacos exploratorios pre especificados incluyeron el grosor medio de la pared del ventrículo izquierdo, la deformación longitudinal global y la medición de NT-proBNP. En estos 126 pacientes (56% de la población total), el patisirán redujo el grosor medio de la pared del ventrículo izquierdo (–0,9±0,4 mm; p=0,017) a los 18 meses, en comparación con placebo. El patisirán también provocó un aumento del volumen telediastólico (8,3±3,9 ml; p=0,036), una disminución de la tensión longitudinal global (–1,4±0,6%; p=0,015) y un aumento del gasto cardíaco (0,38±0,19 l/min; p=0,044) en comparación con placebo. El patisirán redujo el NT-pro BNP a los 9 y 18 meses. Las tasas ajustadas a la exposición de hospitalizaciones cardíacas y muerte por cualquier causa fueron 18,7 y 10,1 por 100 pacientes-año en los grupos de placebo y patisirán, respectivamente (índice de riesgo de Andersen-Gill, 0,54; intervalo de confianza del 95%: 0,28-1,01)22-29.

Deberemos esperar los resultados del estudio en curso Apollo B para evaluar la eficacia y la seguridad de la molécula en el grupo específico con cardiopatía.

Vutrisirán

Vutrisirán es un pequeño fármaco de ácido ribonucleico que interfiere con la síntesis de TTR a nivel hepático.

En un estudio fase I, aleatorizado, simple ciego, controlado con placebo, de dosis única ascendente, se evaluó la farmacodinamia, la farmacocinética y el perfil de seguridad de vutrisirán administrado por vía subcutánea (5-300 mg) en sujetos sanos (n=80). El tratamiento con vutrisirán logró una reducción de TTR potente y sostenida de una manera dependiente de la dosis, con una reducción media de TTR máxima de 57-97%, mantenida durante ≥90 días después de la dosis. Vutrisirán tuvo un perfil de seguridad aceptable; el evento adverso relacionado con el tratamiento más común fue una reacción leve y transitoria en el lugar de la inyección en cuatro (6,7%) sujetos tratados con vutrisirán30.

En el estudio Helios-B se evaluará la dosis de vutrisirán 25 mg administrado de forma subcutánea cada 3 meses vs. placebo en pacientes con ATTR-CM.

Drogas que alteran el amiloide depositado

en el tejido

Doxiciclina/Ácido tauroursodesoxicólico

La doxiciclina, un antibiótico derivado de la tetraciclina, se estudió en modelos de ratón con polineuropatía amiloide familiar (FAP) y se encontró que altera los depósitos de TTR y reduce los marcadores asociados con los tejidos afectados por amiloide, la metaloproteinasa de matriz 9 (MMP-9) y el componente P de amiloide sérico (SAP), lo que sugiere un impacto clínico positivo. El ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA), un ácido biliar endógeno, redujo significativamente la agregación de fibrillas y disminuyó los biomarcadores de apoptosis y oxidación. La combinación de doxiciclina y TUDCA, en ratones con FAP, fue sinérgica, reduciendo el depósito de TTR y los marcadores tisulares asociados, MMP-9 y SAP, en mayor medida que con cualquiera de los agentes de forma independiente. La identificación de la sinergia doxiciclina/TUDCA condujo a un ensayo de fase II abierto de doxiciclina 100 mg por vía oral dos veces y TUDCA 250 mg por vía oral tres veces al día en 20 pacientes con amiloidosis por TTR. Durante 12 meses, la clase funcional, el grosor medio de la pared del ventrículo izquierdo y la afectación neuropática se mantuvieron estables. Los efectos secundarios de la medicación fueron leves, con eventos que llevaron a la interrupción del tratamiento, como náuseas y dolor abdominal.

Actualmente, se está llevando a cabo un estudio de fase III aleatorizado que compara la doxiciclina/TUDCA con la terapia de apoyo con una fecha de finalización prevista para abril de 2021. Este ensayo utiliza la supervivencia a 18 meses como criterio de valoración y es de gran interés debido al bajo costo de la doxiciclina/TUDCA en comparación con otras terapias, como tafamidis, que pueden facilitar la aplicación clínica31-37.

El ácido ursodesoxicólico (AUDC) es un ácido biliar secundario con una eficacia similar a la del TUDCA cuando se combina con la doxiciclina y se ha examinado en 2 estudios de pacientes con ATTR-CA. En primer lugar, se evaluó en un estudio prospectivo de fase II de 18 meses de 28 pacientes tratados con 200 mg/día de doxiciclina, con 2 semanas de interrupción intermitente después de 4 semanas de tratamiento, y 750 mg/día de AUDC constante. La estabilidad de la enfermedad no se logró con base en el empeoramiento de los marcadores de pronóstico a los 12 y 18 meses de tratamiento. La falta de eficacia en el estudio se debió posiblemente a una alta tasa de abandono (14%) y al diseño del estudio de interrupción intermitente de la doxiciclina. Por el contrario, una evaluación más amplia y no controlada de 53 pacientes tratados con doxiciclina/AUDC consistente no encontró cambios significativos en la clase funcional de la NYHA, las troponinas cardíacas o los parámetros ecocardiográficos durante 22 meses que sugirieran la estabilización de la enfermedad. Los efectos secundarios informados por los pacientes incluyeron erupciones cutáneas y molestias gastrointestinales, pero se necesitan estudios controlados más amplios para comprender mejor tanto la seguridad como la eficacia de estas drogas.

Anticuerpos para la degradación del amiloide

La degradación del amiloide ya depositado es lo más cercano al pensamiento de una “cura” de la enfermedad. Sin embargo, en la práctica, es la estrategia más atrasada en términos de desarrollo farmacológico, probablemente por el hecho de que no es tan sencillo gatillar un proceso de destrucción del elemento amiloide sin generar un daño colateral.

Miridesap es un anticuerpo que se dirige a la proteína P amiloide sérica (PAS). La PAS es una glicoproteína plasmática normal sintetizada por el hígado que estabiliza y protege las fibrillas amiloides de la degradación proteolítica. Miridesap se une a PAS y promueve su aclaramiento hepático. El ensayo se detuvo el 2 de agosto de 2018, por parte de la empresa farmacéutica por cambio de perfil beneficio/riesgo (CT03044353). Aún no sabemos si las investigaciones con la molécula continuarán o no.

PRX 004 es un anticuerpo monoclonal diseñado para dirigirse específicamente a los depósitos de amiloide TTR que actualmente se está probando en un ensayo de fase 1. Estos anticuerpos inhiben la fibrilogénesis de TTR e inducen anticuerpos dependientes que estimulan la captación fagocítica de agregados de TTR in vitro.

Dezamizumab es un anti-IgG1 monoclonal humanizado que se está estudiando para tratar la amiloidosis en una fase II. Se une a SAP en depósitos de amiloide y activa el complemento, desencadenando así la depuración del amiloide38.

Evaluación de la respuesta a las terapeúticas

instauradas

A medida que evoluciona la terapia modificadora de la enfermedad, ha tomado cada vez más relevancia el hecho de contar con métodos para medir la respuesta a los tratamientos.

En la amiloidosis AL, la respuesta cardíaca a la terapia se define por cambios en los biomarcadores cardíacos, clase de NYHA, y los parámetros de imagen. El uso de tales biomarcadores es menos definido en pacientes con ATTR. Los parámetros de imagen que pueden resultar útiles en AL y/o ATTR incluyen cambios en el espesor de la pared del VI y la deformación longitudinal global utilizando ecocardiografía y cambios en la masa del VI, mapeo T1 y valores de volumen extracelular en resonancia cardíaca (RMC).

La frecuencia de monitoreo óptima de obtención de imágenes cardíacas mediante ecocardiografía o RMC es incierta, con la mayoría de los informes sugiriendo un rango entre cada 6-48 meses, y/o en el contexto de deterioro clínico. Un enfoque integral es necesario para interpretar los resultados de las imágenes integrados con datos clínicos y de biomarcadores séricos. La utilidad del centellograma para la valoración de la progresión de la enfermedad es menos conocida.

Manejo de las valvulopatías

La ATTRwt es común en varones de edad avanzada con estenosis aórtica (EAo), observándose en la autopsia cardíaca en el 25% de los pacientes de mayores de 85 años. Por lo tanto, se deduce que es probable que coexista en una proporción significativa con estenosis aórtica. La prevalencia de estenosis aórtica también aumenta con la edad. La EAo grave afecta a más del 3% de las personas mayores de 75 años, con características ecocardiográficas similares a las de la ATTR-CM. Dado que tanto la EAo grave como la ATTR-CM son comunes con el paso de la edad, no debería sorprender que puedan coexistir. Sin embargo, dado que comparten un fenotipo común (aumento concéntrico del grosor de la pared), la presencia de una amiloidosis concomitante con EAo grave puede pasar desapercibida. Varios estudios han demostrado una prevalencia de estenosis aórtica y AC del 14-16% en pacientes ancianos con un procedimiento de reemplazo percutáneo y se asociaba con bajo gradiente y bajo flujo.

Es sabido que los pacientes tratados médicamente con EAo sintomática grave tienen una supervivencia baja, y aquellos con ATTR-CM concomitante lo hacen incluso peor. Un estudio publicado por Cavalcante et al. mostró una mayor mortalidad por todas las causas en EAo grave con amiloidosis frente a sin amiloidosis en 1 año (56% vs. 20%; p< 0,001), un aumento de casi tres veces en comparación con la EAo grave sola. Como el fenotipo predominante en la EAo con ATTR-CM es uno de EAo de bajo flujo y bajo gradiente, que se asocia con una mayor mortalidad después del reemplazo de la válvula aórtica en todos los estudios, esperaríamos que los pacientes con ATTR-CM y EAo concomitantes tengan un mal pronóstico después de una intervención. Esto por lo pronto no excluye a los pacientes con ATTR-CM de la indicación de intervención sobre la valvulopatía, pero al menos obliga a conocer que los resultados clínicos pueden no ser tan buenos como los esperados en pacientes sin amiloidosis39-45.

Manejo de las arritmias

Las arritmias auriculares son frecuentes en pacientes con amiloidosis cardíaca. La fibrilación auricular (FA) es la más común de ellas. Particularmente en FA no hay datos para informar la elección entre una estrategia de control de frecuencia o ritmo. Los medicamentos a menudo se toleran mal y la amiodarona puede ser el agente mejor aceptado por los pacientes. La eficacia a largo plazo de la estrategia de control de ritmo, incluida la ablación con catéter auricular izquierdo, es incierto, aunque puede ser deficiente debido al difuso depósito auricular de amiloide. Existe información de experiencias en donde la ablación realizada en etapas tempranas de la evolución natural de la arritmia podría mejorar la evolución de los pacientes.

La enfermedad del sistema de conducción también es muy prevalente en los pacientes con amiloidosis cardíaca. El implante de marcapasos de forma profiláctica no ha demostrado beneficios sistemático. Sin embargo podría plantearse en pacientes con trastornos avanzados de conducción con buena función ventricular y acceso a terapias estabilizadoras de la enfermedad.

El uso de la terapia de resincronización cardíaca no ha sido examinado en extenso. El ensanchamiento en el QRS no siempre respeta el patrón de rama izquierda típica, por lo que la dinámica de disincronía puede no ser la habitual. Esto puede ser uno de los factores que disminuya su beneficio. Al día de hoy debe individualizarse esta indicación caso por caso46-49.

Los pacientes con amiloidosis cardiaca también tienen un alto riesgo de muerte súbita cardíaca. Esto puede estar mediado por arritmias ventriculares, bradiarritmias (comúnmente bloqueo cardíaco completo) o actividad eléctrica sin pulso. No se ha demostrado que la terapia con dispositivos (marcapasos y/o desfibrilador automático implantable) mejore la supervivencia. No obstante, los choques apropiados se han notificado hasta en un 32% de los pacientes con amiloidosis cardíaca que recibieron CDI, la mayoría indicados en prevención secundaria. Los criterios para la prevención primaria de los CDI aún no han sido claramente identificados. En particular, no hay evidencia que demuestre el beneficio de los CDI para la prevención primaria de paro cardíaco/muerte en pacientes con amiloidosis cardíaca con fracción de eyección menor a 35%. Sugerimos que se ofrezcan CDI a pacientes con indicaciones estándar para la prevención secundaria, y que se utilice un enfoque individualizado para la prevención primaria50-52.

Manejo del riesgo trombótico

En ausencia de contraindicaciones, se recomienda la anticoagulación terapéutica en pacientes con amiloidosis cardíaca y FA, independientemente del riesgo calculado de accidente cerebrovascular o embolia sistémica por cualquier score.

No hay datos para informar la elección entre warfarina y anticoagulantes orales directos. Estos últimos pueden ser preferibles debido a la facilidad de administración y relativamente menor riesgo de hemorragia intracraneal mostrado en otras poblaciones.

En pacientes con amiloidosis cardíaca, se han informado altas tasas de trombo auricular izquierdo en imágenes y en la autopsia, incluso en pacientes con duraciones adecuadas de anticoagulación terapéutica o con FA de corta duración. Es por ello que se recomienda considerar la ecocardiografía transesofágica antes de la realización de una cardioversión en pacientes estables, independientemente de la duración de arritmia o la anticoagulación53-54.

Existe una creciente evidencia de que antes de la arritmia auricular se produce una disfunción mecánica auricular debido al depósito de proteínas dentro de las paredes de la aurícula izquierda. Se ha demostrado previamente que los pacientes con ATTR-CM en ausencia de otras enfermedades cardiovasculares tienen una función mecánica deficiente de la aurícula izquierda (AI) y de la orejuela de la AI en comparación con los controles. El grado de disfunción de la AI también se correlacionó con la disfunción ventricular, lo que sugiere la relación fisiopatológica de depósito de amiloide en el miocardio auricular y ventricular. Los pacientes con ATTR-CM y afectación auricular tienen un alto riesgo de formación de trombos auriculares. La verdadera incidencia de trombos intracardíacos probablemente se subestima en esta enfermedad. Feng et al. mostraron en un gran estudio de autopsia que el 33% de los pacientes con varios subtipos de amiloidosis tenían trombos intracardíacos. Los pacientes con trombos presentes tenían una peor actividad mecánica auricular y mayores presiones de llenado en el ecocardiograma antes de la muerte. En general, el 26% de los pacientes murió por complicaciones embólicas. Un estudio de imágenes de seguimiento evaluó a 80 pacientes con varios subtipos de amiloidosis con ecografía transesofágica y encontró que el 27% de los pacientes tenían un trombo identificable. Curiosamente, el 20% de los pacientes sin FA documentada tenían trombos. Toda esta información avala la discusión sobre el uso profiláctico de anticoagulación en pacientes sin FA, con evidencia de disfunción auricular y bajo riesgo hemorrágico. Al día de hoy no hay una evidencia clínica contundente al respecto, por lo que la decisión queda supeditada a la evaluación individual de cada médico frente a su paciente55.

Conclusión

En la actualidad, la amiloidosis cardíaca pasó de ser una enfermedad sombría sin tratamientos específicos a ser una enfermedad con tratamientos efectivos y prometedores, como lo son el tafamidis y el patisirán, entre otros. Estos tratamientos son dirigidos siguiendo estratégicamente la fisiopatología de la enfermedad ya que apelan a frenar los procesos de síntesis, estabilización de los tetrámeros y degradación de las proteínas amiloide.

Sin duda se necesitan ensayos clínicos controlados para llegar a un conocimiento más acabado de la terapéutica en esta enfermedad.

Con respecto al manejo de las complicaciones cardíacas inherentes a la enfermedad, como las arritmias supraventriculares, las valvulopatías y la insuficiencia cardíaca, disponemos de pocos datos que avalen las terapéuticas actuales, pero deben llevarse a cabo siguiendo el juicio clínico del médico tratante y a la escasa evidencia actual de que disponemos.

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Autores

Federico Weckesser
Residente Servicio de Cardiología.
Juan P Costabel
Jefe de Unidad Coronaria. Servicio de Cardiología Clínica y Crítica del Instituto Cardiovascular de Buenos Aires.

Autor correspondencia

Federico Weckesser
Residente Servicio de Cardiología.

Correo electrónico: fweckesser@icba.com.ar

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Tratamiento de la amiloidosis cardíaca por transtiretina

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Revista del CONAREC, Volumen Año 2020 Num 155

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Titulo
Tratamiento de la amiloidosis cardíaca por transtiretina

Autores
Federico Weckesser, Juan P Costabel

Publicación
Revista del CONAREC

Editor
Consejo Argentino de Residentes de Cardiología

Fecha de publicación
2020-08-31

Registro de propiedad intelectual
© Consejo Argentino de Residentes de Cardiología

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