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Revisión por expertos

Introducción a la evaluación genética en miocardiopatías

Juan Pablo Ochoa, Martín Ortiz-Genga

Revista del Consejo Argentino de Residentes de Cardiología 2019;(149): 0067-0075 


El conocimiento en el campo de la genética avanza a pasos agigantados, y muy especialmente en las enfermedades humanas. No estamos muy lejos de que los pacientes vengan a nuestras consultas con un disco rígido, en donde tendrán en forma de bytes la información de todo su genoma y sus variantes genéticas. Una cosa aún más difícil será que seamos capaces de interpretarlo.
En esta revisión nos referiremos a las miocardiopatías (MCP), que son un grupo de enfermedades hereditarias que afectan predominantemente al músculo cardíaco. Las MCP hereditarias obedecen a una causa genética, y dado que son transmisibles estamos evaluando a toda la familia. Vamos a focalizarnos en las formas monogénicas de enfermedad, es decir, aquellas que siguen los patrones de herencia mendelianos y las mutaciones en un solo gen.
En el ámbito de las MCP, el desarrollo es constante y abrumador, y cada día conocemos un poco más de estas enfermedades. El diagnóstico genético ha hecho que, cuando nos paramos frente a un paciente, podamos disponer de mayor información acerca de la causa, la forma de presentación clínica y el pronóstico de la enfermedad; incluso, en algunos casos, podemos instaurar un tratamiento oportuno y adecuado. Aún mayor es el beneficio para la familia: esta información es vital para el manejo de los familiares y la descendencia, y fundamental para dar un adecuado asesoramiento genético.


Palabras clave: genética, cardiomiopatías, mutación, cardiomiopatía hipertrófica.

Knowledge in the field of genetics is advancing by leaps and bounds, and especially on human diseases. We are not far from patients coming to our offices with a hard disk, where they will have in the form of bytes the information of all their genome and their genetic variants. Being able to interpret it will be somewhat more difficult.
In this review we will refer to cardiomypathies (CMPs), which are a group of hereditary diseases that predominantly affect the heart muscle. Hereditary CMPs are due to a genetic cause, and since they are transmissible we are evaluating the whole family. We will focus on the monogenic forms of disease, that is, those that follow Mendelian inheritance patterns and mutations in a single gene.
In the field of cardiomyopathies, the development is constant and overwhelming, and every day we know a little more about these diseases. Genetic diagnosis has meant that, when we stand in front of a patient, we can have more information about the cause, the clinical presentation, and the prognosis of the disease; Even in some cases, we can establish a timely and appropriate treatment. Even greater is the benefit for the family: this information is vital for the management of family members and offspring, and is essential to give adequate genetic counseling.


Keywords: genetics, cardiomyopathies, mutation, hypertrophic cardiomyopathy.


Los autores declaran no poseer conflictos de intereses.

Fuente de información Consejo Argentino de Residentes de Cardiología. Para solicitudes de reimpresión a Revista del CONAREC hacer click aquí.

Recibido 2019-03-12 | Aceptado 2019-05-25 | Publicado 2019-06-28


Licencia Creative Commons
Esta obra está bajo una Licencia Creative Commons Atribución-NoComercial-SinDerivar 4.0 Internacional.

Figura 1. Evolución de los costos de secuenciación desde el año 2000. En el eje de las abscisas s...

Figura 2. Clasificación de las miocardiopatías. Modificado de: Elliott P, Andersson B, Arbustini E...

Figura 3. Patrones de herencia más comunes. A. Patrón de tipo autosómico dominante. La presencia ...

Figura 4. Penetrancia y expresividad en las miocardiopatías genéticas. A. Penetrancia completa y e...

Figura 5. Diagrama mostrando la complejidad de las diferentes miocardiopatías, y los genes principa...

Figura 6. Curva de sobrevida libre de muerte cardiovascular (muerte súbita, descarga apropiada de d...

Figura 7. Algoritmo diagnóstico y del manejo de los pacientes y familiares tras la realización de ...

Introducción

El conocimiento en el campo de la genética avanza a pasos agigantados, y muy especialmente en las enfermedades humanas. No hace falta más que mirar un poco a la historia. Mendel publicaba sus investigaciones luego de jugar con guisantes en 1866, dando inicio a la genética mendeliana, aquella de la herencia dominante y recesiva. Pasaron casi 100 años, hasta 1953, cuando Watson y Crick descubren la estructura de doble hebra del ácido desoxirribonucleico (ADN), dando nacimiento a la genética molecular. Desde entonces todo fue vértigo: a mediados de los 70 se empezaba a secuenciar mediante método Sanger; en el año 1990 se publicó la primera mutación causal de miocardiopatía hipertrófica (MCH) en humanos en el gen de la beta-miosina (MYH7), y para el año 2003 ya teníamos secuenciado en forma completa el genoma humano. Este proyecto, Genoma Humano, demandó 13 años de colaboración entre varios países, y casi 3.000 millones de dólares. Hoy, mediante las nuevas técnicas de secuenciación masiva en paralelo (Next Generation Sequencing; NGS) podemos secuenciar el genoma de cualquier persona en 24 horas, por un costo inferior a 1.000 dólares (Figura 1).

La genética en medicina ya no es algo que sólo leíamos en los libros de texto y nos parecía ciencia ficción1. No estamos muy lejos de que los pacientes vengan a nuestras consultas con un disco rígido, en donde tendrán en forma de bytes la información de todo su genoma y sus variantes genéticas. Una cosa aún más difícil será que seamos capaces de interpretarlo. En la nueva era de la información, el desafío no se encuentra en quién puede secuenciar, sino en quién será capaz de interpretar esos datos. La cardiología es una de las áreas dentro de la medicina donde estos avances no se detienen. Lamentablemente, los cardiólogos difícilmente encuentran el tiempo para mantenerse actualizados en este tema; a pesar de que los profesionales jóvenes se encuentran mejor entrenados y familiarizados con las nuevas tecnologías, sigue siendo un desafío introducir la genética en ámbitos formativos como las residencias.

Las miocardiopatías como paradigma
de enfermedad genética

En esta revisión nos referiremos a las miocardiopatías (MCP), que son un grupo de enfermedades hereditarias que afectan predominantemente al músculo cardíaco. Son muchas las clasificaciones que se han propuesto, pero vamos a utilizar la de la Sociedad Europea de Cardiología2. Es difícil establecer cuál es la prevalencia en conjunto de todas las MCP, pero probablemente se encuentre cerca de 1 en 300 en la población general (Figura 2). No debemos olvidar que las MCH obedecen a una causa genética, y por lo tanto transmisible: cuando estamos evaluando a un paciente con una MCP, también valoramos a toda la familia3.

En este artículo vamos a focalizarnos en las formas monogénicas de enfermedad, es decir aquellas que siguen los patrones de herencia mendelianos y las mutaciones en un solo gen son suficientes para producirlas. Solo mencionaremos que también existen enfermedades que son poligénicas, o sea producidas por la sumatoria de variantes en diferentes genes (un ejemplo clásico son algunos tipos de dislipemias), algo que dentro de las MCP no tiene suficiente relevancia por el momento.

En MCP el patrón de herencia más frecuente es, por lejos, el de tipo autosómico dominante. Es decir, la mutación causal se encontrará en una de las dos copias que tenemos de cada gen (heterocigosis), y su sola presencia será suficiente para que el fenotipo se exprese4. De todas maneras, es importante conocer que existen genes muy relevantes asociados a MCP cuya forma de transmisión puede ser autosómica recesiva, ligada a X o matrilineal (Figura 3).

¿Todo portador desarrollará el fenotipo? Y si lo hace, ¿cuándo se expresará y cómo será la severidad? Estas preguntas nos introducen al concepto de penetrancia y expresividad.

La penetrancia es la proporción de individuos portadores de una variante genética determinada que desarrolla el fenotipo. La penetrancia es dicotómica, es decir tiene expresión fenotípica de la enfermedad o no la tiene. Por el otro lado, la expresividad se refiere al grado de expresión morfológica (severidad, características clínicas) de ese fenotipo, que puede ser de leve (por ejemplo, mínimas alteraciones electrocardiográficas) a severo, y a las diferentes formas de presentación que puede tener el fenotipo5.

En las MCP la penetrancia y expresividad son variables (Figura 4), y dependen de varios factores, de los cuales el más importante es la edad. Este tipo de cardiopatías no suele tener manifestación clínica desde el nacimiento (existen excepciones, como algunas enfermedades recesivas o mutaciones puntuales de muy mal pronóstico). En líneas generales suelen dar síntomas a partir de la adolescencia e ir aumentando su incidencia según pasan los años, aunque esto es muy variable y depende de cada miocardiopatía y de la mutación en particular (por ejemplo, las mutaciones de peor pronóstico o asociadas a fenotipos restrictivos suelen comenzar más precozmente). Cuando hablamos de la penetrancia de una mutación determinada, debemos hacer referencia a la edad: una penetrancia del 60% a los 50 años significa que a esa edad un 40% de los portadores aún no habrán expresado clínicamente el fenotipo. Es frecuente que algunas mutaciones tengan una penetrancia incompleta hasta edades avanzadas (>75 años), lo que implica que no todos los portadores necesariamente expresan el fenotipo en el transcurso de la vida. La expresividad de las mutaciones también es variable. Esto se pone de manifiesto incluso en miembros de una misma familia, en donde la expresión a una misma edad puede ser diferente: algunos desarrollarán un fenotipo más severo, y otros más solapado; incluso algunos pueden tener diferente presentación (MCH en un miembro, y no compactada en otro, por ejemplo). La expresión fenotípica está modulada o influenciada por factores genéticos y no genéticos.

En líneas generales las mujeres desarrollan la enfermedad en forma más tardía y suelen tener un pronóstico más favorable que los hombres. Dentro de los factores ambientales, el ejercicio físico (tipo, intensidad, y frecuencia semanal) debe ser siempre tenido en cuenta; en algunas de las MCP, como por ejemplo la miocardiopatía arritmogénica (MCA), este factor cobra especial relevancia.

Una de las características de estas enfermedades es la gran heterogeneidad. En un mundo ideal, cada fenotipo sería producido por un gen, en la realidad nos encontramos con que mutaciones en un mismo gen pueden producir fenotipos diferentes (heterogeneidad fenotípica), mientras que un determinado fenotipo es producido por mutaciones en múltiples genes (heterogeneidad genética) (Figura 5). En el gráfico se puede observar como mutaciones en los genes sarcoméricos principales pueden asociarse tanto a MCH, dilatada (MCD) o restrictiva (MCR), aunque cada uno tiene su característica particular. Por ejemplo, las mutaciones en MYBPC3 (proteína C ligadora de miosina) solo excepcionalmente se presentan como MCD o MCR. Por el contrario, a pesar de que la MCH es el fenotipo predominante en mutaciones en los genes MYH7 (cadena pesada de miosina; beta miosina) y TNNI3 (troponina I cardíaca), algunas mutaciones particulares en los mismos se asocian específicamente a MCD o MCR en heterocigosis simple. También existe una gran superposición entre la MCD y la MCA. De hecho, un término que se ha comenzado a utilizar es el de “miocardiopatía dilatada arritmogénica”, para describir algunos genes en donde el fenotipo principal es una MCD, pero existe una elevada carga de arritmias ventriculares y que pueden ser la primera manifestación de la enfermedad (FLNC, DSP, LMNA, RBM20, etc.).

Evaluación inicial de una familia

La valoración clínica debe ser el primer paso antes de realizar un estudio genético en una familia. La historia clínica debe incluir una buena anamnesis, antecedentes personales y familiares, número de afectados y grado de parentesco, hallazgos positivos en el examen físico e identificación de otras alteraciones físicas que pueden ser cruciales para orientar el diagnóstico. En este punto, realizar en la consulta un árbol genealógico permitirá detallar de forma fácil y sencilla los datos familiares clínicamente relevantes. Estos árboles familiares deben incluir datos de al menos tres a cuatro generaciones, ampliando el árbol en la rama familiar, materna o paterna, donde se identifiquen otros miembros afectados6.

El primer individuo que se diagnostica dentro de una familia se denomina caso índice o probando. A partir de su diagnóstico, se debe realizar una evaluación clínica en cascada de los familiares, empezando por los de primer grado (progenitores, hermanos e hijos). Los protocolos de las unidades de cardiopatías familiares sugieren una valoración cardiológica completa, incluyendo electrocardiograma y ecocardiograma. El estudio genético inicialmente solo está indicado en el caso índice de la familia (individuo afectado), a menos que dentro del estudio clínico en cascada se identifique otro familiar con un fenotipo mucho más severo o precoz; en este caso, optamos por comenzar el estudio por este individuo, que es una forma de evitar diagnósticos genéticos incompletos. Es probable que si hay más de una mutación en la familia, la identifiquemos en el caso más severo o que se escapa a la norma de presentación en dicha familia.

Una vez correctamente seleccionado el caso a estudiar genéticamente, tendremos que escoger el tipo de análisis más adecuado. Actualmente disponemos de paneles que incluyen todos los genes con evidencia etiológica científicamente demostrada para las diferentes MCP. Se seleccionará aquel panel correspondiente al diagnóstico clínico del paciente. En el caso de fenotipos complejos, solapados, o cuando hay datos clínicos de distintas patologías en la familia, se puede optar por paneles generales que incluyen genes relacionados con distintas patologías (por ejemplo, que también incluyan las arritmias). Siempre debe explicarse al paciente sobre los beneficios, consecuencias y limitaciones del estudio genético. Los resultados, tanto positivos como negativos, deben ser explicados por un especialista experto en estas patologías (consejo genético)3.

¿Por qué realizar un estudio genético
a mi paciente?

Las distintas guías de práctica clínica internacionales han posicionado al estudio genético como una recomendación clase I para la mayoría de estas enfermedades7-9. En consecuencia, la indicación de un estudio genético se encuentra justificada en cualquier paciente con un diagnóstico clínico confirmado. Sin embargo, la utilidad de realizar un estudio genético va más allá:

1. Para realizar un diagnóstico etiológico adecuado. La identificación de una mutación causal es la que confirma el diagnóstico etiológico de la enfermedad. Incluso, en algunas enfermedades como la MCA, la presencia de una mutación forma parte de los criterios diagnósticos. Un fenotipo particular es la vía final común, pero a nivel molecular puede tener etiologías muy diversas: el cuadro clínico y el pronóstico están determinados genéticamente y no es igual a pesar de que todas puedan expresar un fenotipo relativamente similar.

2. Para facilitar el screening familiar. Esta es, sin lugar a duda, la mayor ventaja de realizar un estudio genético. Parte de la base de que, tras detectar la mutación causal de la enfermedad en la familia, podemos realizar un test predictivo a otros familiares que se encuentran en un estadio presintomático o que presentan signos incipientes10. La realización del estudio genético de la variante nos dividirá a los otros miembros de la familia en:

• Familiares portadores: son los individuos que se encuentran en riesgo de desarrollar la enfermedad en el futuro (portadores en riesgo), y los que debemos seguir clínicamente en el futuro. Cuanto más sepamos de la variante genética en cuestión, más podremos predecir acerca del probable curso clínico de la enfermedad (edad de presentación, severidad, características clínicas, eventos, comportamiento en hombres versus mujeres, etc.) y anticiparnos a las posibles complicaciones.

• Familiares no portadores: en estos individuos la causa genética de la enfermedad en la familia se encuentra ausente, pudiéndose interrumpir el seguimiento clínico en relación con la patología que se está estudiando.

3. ¿Por qué la estrategia del screening genético es superior a la del clínico aislado (costo-efectividad)? El estudio genético en los familiares es más barato que en el caso índice, ya que no debemos realizar un panel completo de genes porque iremos a buscar específicamente la variante causal. Podemos considerar el estudio del caso índice como una inversión para el futuro, ya que tendrá implicaciones en toda su familia. El sistema de salud se beneficiará de que los recursos se focalicen en los portadores (genotipo positivo) en riesgo, y podremos dar de alta a los no portadores (genotipo negativo). Si solo utilizáramos una estrategia de screening clínico en los familiares, sin utilizar el estudio genético, todos los familiares deberían tener revisiones periódicas desde etapas precoces de la vida, habitualmente desde la infancia, y repetirse hasta avanzada la edad adulta. Debemos recordar que cada familiar de primer grado tendrá solo un 50% de posibilidades de ser portador de la variante que causa la enfermedad, lo que implica que con esta estrategia la mitad de los individuos que seguiremos durante toda su vida no desarrollaran la enfermedad. Utilizar una estrategia basada en el screening genético en cascada ha probado ser más costo-efectiva que utilizar únicamente la estrategia de screening clínico en cascada11.

4 Como herramienta de mejor aproximación pronóstica. Las cardiopatías familiares son clínica y genéticamente heterogéneas. No existen dudas de que uno de los valores agregados de la genética es la posibilidad de brindar información pronóstica. A medida que vamos avanzando en la comprensión de las enfermedades cardíacas hereditarias y de las mutaciones causales, mayores son los casos en que es posible establecer un pronóstico con un margen de seguridad razonable. Esto puede ser aplicado a las diferentes miocardiopatías. Como siempre, las primeras descripciones comenzaron con la MCH. En un primer momento se comenzó a analizar el pronóstico de todas las mutaciones patogénicas en un gen determinado contra otro en particular12. A medida que fuimos profundizando, nos hemos dado cuenta de que no siempre el comportamiento de las mismas es homogéneo en cada gen. Por ejemplo, los truncamientos en MYBPC3, que son las mutaciones causales más frecuentemente identificadas en MCH, siguen un comportamiento más homogéneo. Por el contrario, no todas las mutaciones en MYH7, el segundo gen más frecuentemente asociado con MCH en donde hay cambio de un aminoácido por otro, tienen el mismo pronóstico dependiendo de la región del gen en donde están ubicadas. Si profundizamos aún más en el análisis, incluso dentro de estas regiones de “mal pronóstico”, como la región conversora o algunas regiones de unión al ATP en MYH7, hay mutaciones particulares que tienen un pronóstico diferente que el resto (Figura 4)13. Esta particularidad se repite en algunos de los genes sarcoméricos principales, como TNNT2 (troponina T cardíaca) y TNNI314.

En el último tiempo también hemos empezado a comprender mucho mejor el comportamiento de variantes en genes asociados a otras miocardiopatías, como la MCA y la MCD. Algunos ejemplos de esta última son genes relativamente nuevos, pero particularmente arritmogénicos, como los truncamientos en FLNC (filamina C)15 y mutaciones puntuales en regiones específicas del gen RBM2016. Junto a la lámina (LMNA) forman parte de aquellos genes asociados a MCD que presentan un riesgo incrementado de muerte súbita17. En el otro extremo quedan los truncamientos en titina (TTN), la causa principal de MCD18 y que suelen presentar un comportamiento más benigno, mientras que en un rango intermedio se encuentran las mutaciones en BAG319.

5. Para identificar casos que se podrían beneficiar de un tratamiento específico. Existe un subgrupo de enfermedades, llamadas fenocopias, asociadas con el desarrollo de la MCH que tienen tratamiento específico. En la enfermedad de Fabry, el aporte parenteral de análogos de la enzima defectuosa ha demostrado frenar la evolución y disminuir el daño de órgano blanco, fundamentalmente renal y cardíaco. En el caso de la amiloidosis cardíaca en su variedad por depósito de transtiretina (TTR), la terapia con tafamidis, un estabilizador específico del tetrámero de TTR, produce una disminución en la mortalidad cardiovascular y hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca20. Este es el primero de varios fármacos que estarán disponibles en el futuro para el tratamiento de esta enfermedad.

El resultado del estudio genético también puede aportar información sobre la decisión de colocación de un cardiodesfibrilador implantable (CDI). Por ejemplo, en la MCD, el punto de corte para decidir el CDI como prevención primaria es una fracción de eyección (FEy) del ventrículo izquierdo igual o menor a 35%. Sin embargo, varios trabajos han demostrado que las mutaciones en el gen de la lámina cardíaca (LMNA) se asocian con un riesgo incrementado de eventos arrítmicos y muerte súbita, que pueden aparecer con deterioros no tan severos de la FEy.

6. Para poder dar un mejor consejo genético. El asesoramiento genético comprende el proceso de explicar las consecuencias y naturaleza de la enfermedad, las probabilidades de desarrollarla y transmitirla para la planificación familiar y las opciones de tratamiento. Como hemos observado, cuanto mayor sea la información de que dispongamos acerca de las características clínicas de la enfermedad, con más certeza podremos brindar un asesoramiento adecuado. Aunque no es imprescindible realizar un estudio genético para dar el consejo genético, cuanta más información tengamos acerca de la causa de la enfermedad, más certera será la información que le podamos brindar a nuestros pacientes. Y esto solo puede lograrse conociendo exactamente la causa etiológica mediante el diagnóstico genético. Nunca tener más información es malo para los pacientes, aunque muchas veces los médicos prefiramos estar en la penumbra decidiendo que no nos es de utilidad un método por el hecho de no saber interpretarlo. El diagnóstico preimplantacional, que es el proceso de realizar una fertilización in vitro seleccionando un embrión que no sea portador de la mutación que causa la enfermedad, y la edición génica en el futuro son escenarios donde el consejo genético cobra especial relevancia.

Posibles resultados de un estudio
genético y manejo de la familia.

Cuando recibimos un estudio genético nos enfrentamos a tres grandes posibilidades (Figura 7):

1. Estudio genético positivo. La identificación de una variante patogénica o muy probablemente patogénica tiene importantes implicaciones para el manejo del paciente y la familia. Confirma el diagnóstico etiológico de la enfermedad, pudiendo ser utilizada para la toma de decisiones clínicas, y con fines predictivos en individuos asintomáticos o no afectados hasta ese momento. A excepción de la presentación de novo, se tratará de una variante heredada por parte de uno de los dos progenitores, y cada uno de los hermanos tiene un 50% de posibilidades de ser portador, al igual que lo es el riesgo de transmitirlo a la descendencia. Estudiar la mutación particular en los familiares determinará cuáles son los portadores que requerirán seguimiento clínico y permitirá dar de alta a los no portadores de la variante causal.

2. Estudio genético no concluyente. En algunas ocasiones, el estudio genético identifica variantes de significado incierto o desconocido (VUS). Esto ocurre cuando la evidencia disponible no es suficiente para establecer una asociación causal con la variante identificada, ni para descartarla y considerarla una variante benigna. Este resultado no permite una actuación clínica directa sobre el paciente y su familia. En general, estas variantes están ausentes o tienen una frecuencia extremadamente baja en la población general, pero no han sido previamente identificadas en otros pacientes afectados o están descritas en un número muy limitado de casos aislados, no hay datos que demuestren su cosegregación familiar, o afectan a genes relacionados con la patología, pero con un nivel de evidencia bajo por el momento. Es sumamente importante la experiencia clínica del equipo o centro que realiza el informe genético para intentar reducir al máximo la incertidumbre en este tipo de resultados.

• Evaluar la cosegregación familiar. Esta puede ser una tarea muy importante para definir la patogenicidad de una variante genética de significado incierto. En estos casos no estamos utilizando la variante con fines predictivos, sino tratando de definir si la variante en cuestión cosegrega con el fenotipo en la familia, es decir los portadores de la variante se encuentran afectados, y los no portadores sanos. Para realizarlo correctamente, el primer paso es evaluar clínicamente la mayor cantidad de familiares posibles. Posteriormente, se analizará la presencia de la variante en estudio tanto en familiares sanos como en aquellos clínicamente afectados. Es muy importante incluir a los progenitores o los familiares con más edad dentro de una familia, ya que pueden aportar información muy valiosa en el estudio de cosegregación. Hay que recordar que la penetrancia de las miocardiopatías depende de la edad, y de poco servirá evaluar la variante en los niños o adolescentes, porque es probable que no estarán afectados en ese momento, pero no podemos descartar que desarrollen la enfermedad en el futuro. Una situación que es determinante y descarta la asociación directa de una variante con el fenotipo es su ausencia en un familiar claramente afectado por la enfermedad. Cuantos más individuos de distintas generaciones, tanto sanos como enfermos, incluyamos en el estudio de cosegregación, más robustos serán los fundamentos para reclasificar la variante. Hasta llegar a conclusiones válidas, los resultados deben considerarse como investigación, y no permiten tomar decisiones clínicas21.

3. Estudio genético negativo. Son aquellos análisis que no son capaces de identificar una causa genética potencial para la enfermedad del paciente. En contra de lo que habitualmente se cree, esta situación es la menos deseable para el paciente y su familia. Por un lado, no es posible resolver la incertidumbre sobre la causa específica de la enfermedad en el caso índice. En consecuencia, todos los familiares de primer grado deberán someterse a evaluaciones clínicas con intervalos de tiempo variables, hasta edades avanzadas.

Puntos a tener en cuenta con un informe

clínico negativo

a) Rentabilidad del estudio genético en cada una de las cardiopatías familiares. La rentabilidad diagnóstica cuando realizamos un estudio genético nunca llega al 100%. Es decir, siempre habrá un porcentaje de pacientes que presentan la enfermedad (fenotipo positivo), y no puede determinarse cuál es la mutación causal de la misma a pesar de haber realizado un estudio genético adecuado. En este punto es importante remarcar que un estudio genético negativo no excluye el diagnóstico de la enfermedad en el paciente. El diagnóstico de la enfermedad es clínico, y el estudio genético ayuda a confirmar las sospechas diagnósticas, pero no descarta la enfermedad.

El porcentaje de diagnósticos positivos (rentabilidad de un estudio genético) en las tres MCP principales (MCH, MCD y MCA) se encuentra en alrededor del 50% en cada una de ellas; por lo tanto, en casi la mitad de los casos el estudio genético será negativo o incierto. Es difícil establecer la rentabilidad para el estudio de MCP no compactada, de la que todavía seguimos discutiendo sus criterios si es una identidad propia, de la cual existe una importante superposición fenotípica con el resto22. Algo similar sucede con la MCR, en donde las causas metabólicas y de depósito juegan un papel muy importante, aunque estudios recientes sugieren que el porcentaje sería muy elevado en la MCR idiopática23. Esta rentabilidad será mayor si existe historia familiar de la enfermedad o de muerte súbita, fenotipos severos, presentación a edades tempranas, presencia de “red flags” (trastornos de conducción cardíaca, miopatía asociada, hallazgos extra cardíacos), o ausencia de sospecha de otras causas no genéticas que puedan explicar el fenotipo24. De todas maneras, siempre existe un porcentaje de pacientes cuyo estudio será negativo.

b) Diagnósticos clínicos limítrofes o borderline. El caso emblemático es la señora anciana diabética e hipertensa, con un septum interventricular de tipo sigmoideo de 16 mm, y sin antecedentes familiares de MCP: la probabilidad pretest de obtener un resultado genético positivo es muy baja. Lo mismo en el caso de una MCD que no presenta otros hallazgos relevantes, sin historia familiar, y se sospecha una miocarditis como etiología. Aunque el estudio genético no deja de estar indicado, era esperable que se pudiese obtener un resultado negativo25.

c) Grandes deleciones o duplicaciones. En general, más del 95% de las variantes genéticas asociadas a miocardiopatías son cambios puntuales, o pequeñas inserciones/deleciones de nucleótidos. Sin embargo, algunos genes tienen mayor tendencia a presentar mutaciones que suponen la deleción o duplicación de grandes regiones genómicas. Este tipo de variantes, denominadas genéricamente CNVs, se detectan con un abordaje técnico específico y distinto al utilizado para identificar cambios puntuales, aunque en algunos centros se ha perfeccionado la técnica de secuenciación masiva en paralelo (NGS) para detectar este tipo de variantes dentro del mismo estudio. Por ejemplo, la MCD secundaria a mutaciones en distrofina (gen DMD) es debida a CNVs en más del 80% de los casos26. Un estudio genético negativo en un paciente con una sospecha de esta patología que no haya evaluado la presencia de grandes deleciones o duplicaciones en DMD supondrá una limitación grande, con muchas probabilidades de ser un falso negativo.

d) Cuestiones técnicas respecto del estudio. Deberemos analizar si todos los genes relacionados con el fenotipo del paciente han sido incluidos en el estudio. El avance en el descubrimiento de nuevos genes en miocardiopatías es continuo. El grado de conocimiento y experiencia clínica del equipo que realiza la interpretación e informe es fundamental a la hora de evitar descartar variantes que pueden ser relevantes. También es importante evaluar si los genes del panel fueron analizados completos, y con una buena cobertura27.

e) Considerar otros diagnósticos y descartar fenocopias. Una vez consideradas todas las cuestiones anteriores, deberemos preguntarnos si el paciente tiene un fenotipo claramente compatible con una miocardiopatía. Si es así, hay que tener en cuenta la presencia de fenocopias, ya que el pronóstico es totalmente diferente para cada una de estas enfermedades, y algunas pueden tener tratamiento, como ya fue mencionado. Aunque cada una tiene características clínicas particulares, en la práctica este diagnóstico diferencial no es tan fácil, especialmente porque son enfermedades muy raras y que no suelen sospecharse. Todos estos genes asociados a enfermedades consideradas “fenocopias” deben ser incluidos dentro del panel diseñado para cada fenotipo particular. Algunos ejemplos de fenocopias son la enfermedad de Fabry28, la enfermedad de Danon29, la amiloidosis30, las RASopatías (síndrome de Noonan, LEOPARD, etc.)31, algunas enfermedades mitocondriales, y las enfermedades de depósito22. Un gran porcentaje de estas tienen una causa genética que las explica, y deben ser consideradas dentro del diagnóstico diferencial.

Conclusiones

No estamos ante una era de cambio, sino presenciando un cambio de era. La medicina genómica y la medicina personalizada son realidades que ya están ante nosotros. En el ámbito de las miocardiopatías, el desarrollo es constante y abrumador, y cada día conocemos un poco más de estas enfermedades. El diagnóstico genético ha hecho que, cuando nos paramos frente a un paciente, podamos disponer de más información acerca de la causa, la forma de presentación clínica, y el pronóstico de la enfermedad; incluso, en algunos casos, podemos instaurar un tratamiento oportuno y adecuado. Aún mayor es el beneficio para la familia: al ser enfermedades heredables, esta información es vital para el manejo de los familiares y la descendencia, y fundamental para dar un adecuado consejo genético. El futuro inmediato, con el desarrollo de nuevos fármacos específicos para algunas mutaciones y la edición génica, no hará más que presionar. Las residencias de Cardiología deben ser un lugar de formación y no deben estar exentas de esta realidad. No se debe caer en el lugar común de negar lo inevitable simplemente porque se desconoce. Como cardiólogos no podemos quedarnos afuera de una fiesta que ya ha comenzado y no sabemos cómo va a terminar.

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Autores

Juan Pablo Ochoa
Departamento científico, Health In Code (La Coruña, España). Grupo de Investigación Cardiovascular (GRINCAR), Universidad de La Coruña (La Coruña, España). Unidad de Cardiopatías Familiares, Complejo Hospitalario Universitario de La Coruña (La Coruña, España).
Martín Ortiz-Genga
Departamento científico, Health In Code (La Coruña, España). Grupo de Investigación Cardiovascular (GRINCAR), Universidad de La Coruña (La Coruña, España).

Autor correspondencia

Juan Pablo Ochoa
Departamento científico, Health In Code (La Coruña, España). Grupo de Investigación Cardiovascular (GRINCAR), Universidad de La Coruña (La Coruña, España). Unidad de Cardiopatías Familiares, Complejo Hospitalario Universitario de La Coruña (La Coruña, España).

Correo electrónico: juanpablo.ochoa@healthincode.com

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Introducción a la evaluación genética en miocardiopatías

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Revista del CONAREC, Volumen Año 2019 Num 149

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Revista del CONAREC
Número 149 | Volumen 34 | Año 2019

Titulo
Introducción a la evaluación genética en miocardiopatías

Autores
Juan Pablo Ochoa, Martín Ortiz-Genga

Publicación
Revista del CONAREC

Editor
Consejo Argentino de Residentes de Cardiología

Fecha de publicación
2019-06-28

Registro de propiedad intelectual
© Consejo Argentino de Residentes de Cardiología

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