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Monografía

Activación endotelial posterior a un evento vascular

Giuliana Caimi Martínez Fiama, Agustín G Fernández, Bruno. N Strada

Revista del Consejo Argentino de Residentes de Cardiología 2019;(148): 0022-0025 


Si bien la tasa de reinfarto agudo de miocardio (IAM) es baja, el problema radica en el aumento de la mortalidad que ocasionan los nuevos eventos coronarios. El factor principal para el desarrollo de un síndrome coronario agudo (SCA) es la aterosclerosis, y la inflamación generada predispone una respuesta cardiovascular desfavorable post evento. Los factores de riesgo cardiovascular originan una desregulación del funcionamiento endotelial que, a través de una cascada de mensajeros celulares, genera un medio proinflamatorio y protrombótico ideal para la formación de placas ateroscleróticas.
Evidencias disponibles en animales demuestran la existencia del proceso inflamatorio posterior al IAM y un crecimiento acelerado de la placa aterosclerótica.Por otro lado, un registro de pacientes que padecieron un SCA demostró que la presencia de marcadores inflamatorios se correlacionó con una mayor tasa de mortalidad, accidente cerebrovascular y re IAM a los 6 meses.
La terapéutica utilizada para los pacientes con enfermedad coronaria, como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y las estatinas, generan disminución del estrés celular y consecuentemente atenúan la respuesta inflamatoria. Drogas con efecto antiinflamatorio fueron probadas en diversos ensayos no logrando obtener resultados clínicamente relevantes, lo que genera la necesidad de continuar con su investigación.
El objetivo de este trabajo es conocer, estratificar y tratar la disfunción endotelial post evento isquémico, con el fin de disminuir la m


Palabras clave: aterosclerosis, síndromes coronarios agudos, inflamación, endotelio.

Although the rate of acute myocardial infarction (MI) is low, the problem lies in the increase in mortality caused by new coronary events. Atherosclerosis is the main factor for the development of an acute coronary syndrome (ACS), and the inflammation generated predisposes an unfavorable post-event cardiovascular response. Cardiovascular risk factors cause a dysregulation of endothelial function that, through a cascade of cellular messengers, generates a proinflammatory and prothrombotic milieu ideal for the formation of atherosclerotic plaques.
Evidence available in animals demonstrates the existence of the inflammatory process subsequent to MI and an accelerated growth of the atherosclerotic plaque. On the other hand, a registry of patients who suffered an ACS showed that the presence of inflammatory markers correlated with a higher mortality rate, cerebrovascular accident and reinfarction at 6 months.
The therapy used for patients with coronary artery disease, such as angiotensin-converting enzyme inhibitors and statins, reduces cellular stress and consequently attenuates the inflammatory response. Drugs with anti-inflammatory effect were tested in several trials, not achieving clinically relevant results, which generates the need to continue with their research.
The objective of this work is to know, stratify and treat endothelial dysfunction subsequent to ischemic event, in order to reduce mortality in the recurrence of vascular events.


Keywords: atherosclerosis, acute coronary syndromes, inflammation, endothelium.


Los autores declaran no poseer conflictos de intereses.

Fuente de información Consejo Argentino de Residentes de Cardiología. Para solicitudes de reimpresión a Revista del CONAREC hacer click aquí.

Recibido | Aceptado | Publicado 2019-04-30


Licencia Creative Commons
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Figura 1. Factores desreguladores. Extraída de Borrero Sánchez J, Céspedes Miranda EM, Peña Sán...

Figura 2. Formación de especies reactivas de oxígeno. ERO: especies reactivas de oxígeno; NADPH: ...

Figura 3. Formación de placa aterosclerótica. VCAM-1: molécula de adhesión celular vascular 1. I...

Figura 4. Actividad molecular. Representa el protagonismo de mensajeros moleculares tales como molé...

Introducción

El infarto agudo de miocardio (IAM) es una de las principales causas de muerte a nivel mundial. En nuestro país a través del Registro ARGEN-IAM-ST conocemos que entre los años 2015 y 2017 la mortalidad intrahospitalaria, solo de los síndromes coronarios agudos con elevación del segmento ST (SCACEST), fue del 8,8%. En el seguimiento a 30 días se evidenció la necesidad de reintervención en el 5,7% y una tasa de re-IAM en el 1,7%. Si bien la tasa de recurrencia de evento vascular, comparativamente a otras complicaciones posteriores a un IAM, tiene una baja incidencia, el inconveniente radica en el aumento de la mortalidad cuando el daño miocárdico ocurre nuevamente. La tasa de re-IAM fue de 3,2% en el estudio PRIAMHO y de 2,8% en el registro PRIMVAC, con una mortalidad del grupo de re-IAM del 37,8%, cifra que triplicó el porcentaje de muerte en los pacientes sin nuevo evento coronario (12,6%)1-3.

La causa más frecuente de eventos cardiovasculares es la aterosclerosis, en la cual el proceso inflamatorio desempeña un papel fundamental para la formación de placas ateroscleróticas y sus complicaciones. Se considera un proceso activo y la evidencia disponible demuestra que, en los SCA, las concentraciones elevadas de marcadores circulantes de inflamación, como la proteína C reactiva (PCR), predicen una respuesta cardiovascular desfavorable. Conocer los mecanismos celulares y moleculares de la inflamación nos permitiría mejorar la estratificación pronóstica y estudiar nuevas dianas terapéuticas4-6.

Formación de placa: inflamación como

punto de partida

Existen factores de riesgo cardiovascular modificables, como el tabaquismo, el sedentarismo, la obesidad, la dislipemia y la hipertensión arterial; y no modificables, como la edad, el sexo y la historia familiar (Figura 1). Estos, al generan una agresión física y química provocan la pérdida del control de la regulación celular, lo que produce un medio hostil que facilita el depósito de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y la quimiotaxis de células inflamatorias, estimulando moléculas de adhesión plaquetaria (FvW) y aumentando así el estrés oxidativo. Todos estos cambios promueven el estado proinflamatorio y protrombótico, no solo a nivel local sino también sistémico (Figura 2). Este proceso formará lesiones ateroscleróticas que comprometen a vasos de mediano y gran calibre.7,8.

Los factores de riesgo antes mencionados disminuyen la producción de óxido nítrico (ON) y de moléculas antioxidantes, y aumentan los residuos de especies reactivas de oxígeno, mecanismo en el cual se encuentra involucrada la coenzima nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH). Este proceso expone al tejido endotelial a un estrés celular constante en el cual pierde el equilibrio e inicia una cascada de mensajeros celulares, citocinas e interleuquinas, factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), VCAM, P-selectinas, endotelinas, catecolaminas, lipoproteínas de baja densidad oxidadas (LDL oxidada) que funcionan como mediadores de migración celular a la pared. El resultado es la formación de células espumosas que perpetuarán la cascada, siendo estimulantes de fibroblastos y células musculares lisas quienes son fundamentales para la progresión de la placa (Figura 3).

Este mecanismo genera una retroalimentación positiva y consecuentemente sostiene la disfunción endotelial, la cual es necesaria para la recidiva de eventos cardiovasculares9-12.

Evidencia de inflamación en la enfermedad

coronaria y su papel en la recurrencia

de eventos

Se demostró en ratones, luego de la provocación de un IAM con ligadura de la arteria coronaria, la presencia de proteasas, células inflamatorias, moléculas de adhesión, activación simpática y hematopoyesis acelerada, proceso que persistió durante semanas, con reclutamiento de monocitos, resultando ser grandes promotoras del crecimiento, progresión y ruptura de lesiones ateroscleróticas4.

En un estudio comparativo entre ratones salvajes y otros modificados genéticamente (hiperlipémicos), se indujo un IAM con ligadura de arteria descendente anterior proximal. El objetivo fue evaluar la presencia de P-selectinas, moléculas de adhesión celular (VCAM), FvW, leucocitos y plaquetas. Demostraron la existencia de un proceso inflamatorio persistente posterior al IAM, crecimiento acelerado de placas ateroscleróticas (fenómeno más evidente en presencia de hiperlipemia) y una atenuación de este fenómeno al inhibir la respuesta inflamatoria a través de desintegrina tipo metaloproteasa con trombospondina tipo 1 (ADAMST 13) y apocinina como posible diana terapéutica (Figura 4)13.

Luego de eventos cardiovasculares agudos, un recuento de leucocitos superior a 10/nl, el incremento de la actividad de los neutrófilos superior al 80% y una PCR superior a 20 mg/l, se asociaron con una mayor tasa de mortalidad, accidente cerebrovascular y re-IAM a los 6 meses posteriores al evento14.

Terapéuticas disponibles

La NADPH oxidasa es un blanco atractivo para intervenciones farmacológicas. Si bien hay una escasa cantidad de inhibidores efectivos directos, existe la apocinina, por su mayor selectividad de inhibición de NADPH, que en el presente sería la mejor opción terapéutica probada en animales15-17.

Afortunadamente las drogas que han demostrado en la evidencia actual, disminuir la mortalidad cardiovascular tienen impacto sobre la disfunción endotelial. Las estatinas presentan una clara evidencia sobre el descenso de los lípidos y un efecto inhibitorio en la producción de especies reactivas de oxígeno por parte de la NADPH oxidasa y como consecuencia disminuyen también el grado de lesión endotelial15.

Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, al disminuir la presión sanguínea, la respuesta inflamatoria endotelial y el estrés parietal en la pared vascular, disminuyen también la acción de la NADPH16-18.

Recientemente se ha publicado un estudio del grupo CANTOS con canakinumab (probado en tres diferentes dosis) en pacientes con IAM previo y PCR positiva. Demostró disminuir la angina inestable y la necesidad de revascularización, sin embargo, se asoció con una mayor incidencia de infección mortal y no hubo diferencias significativas en la mortalidad19.

El metotrexato, en el estudio del grupo CIRT, fue probado durante 2,3 años en pacientes con IAM previo o enfermedad coronaria con múltiples vasos que además tenía diabetes mellitus tipo 2 o síndrome metabólico. No se redujeron los niveles de interleucinas o PCR ni la mortalidad total en pacientes post-IAM. La tasa de incidencia de eventos cardiovasculares mayores fue de 4,13 frente a 4,31 (placebo) por 100 persona/año20.

Un estudio que evaluó la relación entre endotelina (ET) y aterosclerosis a través de cultivos de músculo vascular de arterias coronarias con lesiones ateroscleróticas evidenció que las placas sintetizan cantidades elevadas de ET respecto al endotelio de individuos sanos, disminuyendo el ON y L-arginina, aumentando la captación endotelial de LDL oxidada y provocando aumento de especies reactivas de oxígeno. Es por eso que se plantea la utilidad de antagonistas de los receptores de endotelina como bosentán, siendo actualmente limitada la investigación a pacientes post-IAM21.

Existe una escasa evidencia en relación con el beneficio de diversas drogas como los receptores activadores de la proliferación del peroxisoma derivados de fibratos y tiazolidinedionas, que reducen la actividad NADPH oxidasa y la producción de especies reactivas de oxigeno. Lo mismo ocurre con los suplementos alimenticios con vitamina C, E, beta carotenos y las terapias de transferencia génica15.

Conclusión

Según la evidencia, cada evento vascular ha demostrado no comportarse como único en el sitio de la lesión, sino funcionar como efecto exponencial sobre el resto del endotelio, generando disfunción con formación, progresión y desestabilización de lesiones ateroscleróticas alejadas del sitio enfermo. Este resultado es secundario a los mecanismos de defensa inflamatorios usados para amortiguar la lesión final de un primer evento.

Si bien es conocido el efecto inflamatorio post-IAM, hay un rol limitado de las drogas antiinflamatorias disponibles en el mercado, por lo que se esperan nuevos ensayos que demuestren la capacidad de una droga para hacer efecto sobre este mecanismo fisiopatológico y que obtenga resultados clínicamente relevantes.

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Autores

Giuliana Caimi Martínez Fiama
Residente de Cardiología Clínica.
Agustín G Fernández
Médico Cardiólogo Staff. Sanatorio San Gerónimo.
Bruno. N Strada
Médico Cardiólogo Staff. Sanatorio San Gerónimo, Santa Fe, provincia de Santa Fe, Rep. Argentina..

Autor correspondencia

Giuliana Caimi Martínez Fiama
Residente de Cardiología Clínica.

Correo electrónico: fiama.c@live.com.ar.

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Revista del CONAREC, Volumen Año 2019 Num 148

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Revista del CONAREC
Número 148 | Volumen 34 | Año 2019

Titulo
Activación endotelial posterior a un evento vascular

Autores
Giuliana Caimi Martínez Fiama, Agustín G Fernández, Bruno. N Strada

Publicación
Revista del CONAREC

Editor
Consejo Argentino de Residentes de Cardiología

Fecha de publicación
2019-04-30

Registro de propiedad intelectual
© Consejo Argentino de Residentes de Cardiología

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